抗血小板及抗凝治疗进展
http://www.100md.com
2001年10月4日
抗血小板及抗凝治疗进展
上海医科大学中山医院
诸骏仁
近年来对冠状动脉粥样硬化的发病，尤其斑块的生成与发展，以及血栓形成的机制有进一步认识，抑制凝血酶的生成以阻止或防止血栓的发展，和抑制血小板成为二种重要的治疗方法，研究发展较快。
抗血小板治疗.内皮损伤后血小板膜的糖蛋白受体与各种促凝蛋白相互作用使未激活的血小板附着于内皮损伤处。此后，血小板活化，释出促聚集物如血栓素TxA2,ADP,血清素，促凝物如纤维蛋白原因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅶ和生长因子。这些因子经糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体使血小板聚集而形成血小板血块。现用的抗血小板药物按作用机制分列如下：1.作用于花生四烯酸代谢：①抑制环氧化酶阿司匹林，吲哚布芬，三氟柳；②血栓素合成酶抑制剂或受体阻滞剂：Picotamine,Pidogrel,Vapiprost;2.增加血小板中cAMP:①抑制cAMP磷酸二酯酶：双密达莫，三氟柳；②兴奋环腺苷酶：Iloprost;3.血小板膜ADP受体阻滞剂：噻氯吡定，氯吡格雷；4.GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂：阿昔单抗，埃替巴肽，替罗非班等。
, http://www.100md.com
1. 阿司匹林50年前发现阿司匹林可用于预防冠脉血栓形成，实验研究揭示其作用来自其抗血小板作用，阿司匹林以其乙醯部分与环氧化酶不可逆的结合，使之失活，从而抑制血栓素A2的生成，而血栓素A2是促进血小板的聚集的重要物质。阿司匹林还抑制纤维蛋白原的转化为纤维蛋白，大剂量阿司匹林可有纤溶作用。此外，阿司匹林有消炎作用。许多临床研究证实阿司匹林使心肌梗塞、卒中、和心血管死亡的危险性减低。目前，其疗效已证实的适应证为：①急性心肌梗塞，此时血小板活性增强，易聚集、血浆中血栓素A2增高，ISIS2示阿司匹林治疗使病死率减低23%，与溶纤药相近，但阿司匹林的疗效不完全取决于发病至用药时间。二类药合用疗效增高。②心肌梗塞后次级预防，急性心梗后血小板活性增高可长达2年；③心绞痛，不稳定性心绞痛时使梗塞和死亡的发生率减低约50%，稳定性心绞痛时减低约30%；④冠脉重建术(搭桥、PTCA、支架)，为防止术后狭窄，许多新的抗血小板药的临床研究均是在此药的基础上进行；⑤TIA与卒中次级预防，使再发的危险性减低15%。可能有益的为：⑥冠心病的初级预防、⑦房颤、⑧阻塞性周围动脉病、⑨深静脉血栓形成等。此药的疗效已被公认，从而成为应用最广泛的首选抗血小板药物，也由其为基础构成抗血小板治疗。此药在300mg/天以下的剂量具抗血小板作用，100mg(75~160mg)/天为安。
, http://www.100md.com
全有效的剂量，普通片餐时服用，肠溶片餐前服用。
三氟柳(Triflusal)为阿司匹林的同类物，抑制血小板环氧化酶。在TIM研究中，急性心梗后用此药心脑血管事件发生率比用阿司立林低。
1. 双嘧达莫
抑制红细胞摄取腺苷，从而抑制血小板内的磷酸二酯酶，使cAMP增加，血栓素的生成减少。应用虽早，但由于作用较弱，疗效不如其他药物。其标明的适应证为辅助双香豆素类抗凝药预防换瓣手术后的血栓栓塞性并发症。
3.噻氯吡啶与氯吡格雷
两药作用一致，均为抑制ADP诱导的血小板纤维蛋白原结合及随后的血小板与血小板相互作用，抑制作用为不可逆性。其作用达峰需3~5天，消效须2周。噻氯吡啶问世较早，已有不少临床试验资料。在脑卒中有TASS，CATS，TISS。TASS在3069例脑卒中先兆者与阿司匹林比较，随访2~5年使卒中的减少显著。
, http://www.100md.com
优于阿司匹林；CATS在1073名有过卒中的病人与安慰剂相比，卒中再发的危险性减少33%；TISS在1632中有TIA或小中风者与吲哚布芬比较，卒中、心梗、死亡的危险性显著较低。在STAI，652名不稳定心绞痛在习用治疗时随机给或不给噻氯吡啶，6月后，噻氯吡啶组的尽梗和死亡危险性减低46%。在TACT，465名PTCA后病人中噻氯吡啶比安慰剂的再阻塞率显著减低。多项试验比较冠脉支架术后噻氯吡啶、阿司匹林联合与阿司匹林、华法令联合预防血栓形成，结果前者恒显著较优。在SARS，1653名冠脉支架术后病人，随机给阿司匹林、阿司匹林—华法令联合、或噻氯吡啶—阿司匹林联合，结果以后者最优。支架术前早给比当天给效果可能好。噻氯吡啶已广泛应用，其缺点为不良反应，尤其是粒细胞减低、血小板减少、皮疹，使其应用受限。
氯吡格雷为噻氯吡啶的更新品种，口服后吸收较快，达峰时间较短。已有一些临床研究结果。在CAPRIE，19185名有心梗、卒中或间隙性跛行者随机双盲给氯吡格雷或阿司匹林，2年后，氯吡格雷使粥样硬化血栓性事件比阿司匹林少26%，心梗的危险性减低19.2%，而安全性相似。在CLASSICS的1020名冠脉支架术病人中比较氯吡格雷(负荷量75mg或300mg后75mg/天)与阿司匹林，结果示疗效相似而前者耐受较好。
, 百拇医药
上述二药被认为对阿司匹林不能耐受时的选用药物。
4.血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂
此类药物作用于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，直接防止纤维蛋白原的结合和血小板的聚集。在临床上应用或试验的药物包括：①阿昔单抗；②埃替巴肽；③非肽类。阿昔单抗为人体化的猪抗体，半衰期短但与受体结合牢而长，停药后48小时作用消失。埃替巴肽和替罗非班均为合成的非肽类而含有纤维蛋白原中的部分氨基酸程序，半衰期仅2~3小时。已有不少临床研究，均与阿司匹林同用，结果如下。①急性冠脉综合征时静脉给药的研究主要为PRISM、PRISPLUS、PARAGON、PURSUIT所谓”4P研究”，共有18377例，均在用阿司匹林和肝素的基础上给安慰剂或本类药(埃替巴肽、替罗非班)，30天后本类药使心梗的发生率显著减低，6月后死亡率也减低。②急性冠脉综合征作介入治疗时的研究有阿昔单抗试验CAPTURE、EPIC、EPILOG、RAPPORT、EPISTENT、CADILLAC，埃替巴肽试验IMPACTII，替罗非班试验RESTORE，共13895例，结果示介入前后48小时内给药显著减低死亡、心梗的发生。此适应证已确立，但不同药物的高低则未知。③急性心梗时静脉给药的临床试验TAMI8、RAPPORT、TIMI4、SPEED、IMPACTAMI、PARADIGM显示与溶纤治疗合用比单用溶纤使再阻塞减少，TIMI3级血流更多，死亡减少。TIMI14、GUSTO3示小剂量溶栓药与本类药合用可能保持疗效而减少出血。
, 百拇医药
近年来多项试验(ORBIT，EXCITE，SYMPHONY，OPUS.TIMI16)探索口服剂的应用，但均不成功，剂量过小疗效不满意，剂量增大则出血并发症增多。
抗凝血酶治疗
1.间接抗凝血酶药
(1)未分成肝素.未分成的肝素含有分子量为5000~40000的肝素，加速抗凝血酶Ⅲ的作用而间接产生抗凝作用。肝素对已生成的血栓无作用，因其不能与血块结合的凝血酶相结合，但可抑制促凝活性而间接促进纤溶。肝素可引起出血，长期治疗时3%病人可发生血小板减少。荟萃分析示肝素加阿司匹林使急性冠心病病人死亡或心梗的危险性减低33%。各别试验的结果则有所不同。未分成肝素的疗效已确立，但由于其与蛋白和细胞的结合无特异性，故生物利用度低，病人间效应差异大，可有出血反应，需监测APTT使保持于对照的1.5~2.5倍。静脉给药为其不便。
, 百拇医药 (2)低分子肝素.为肝素经去聚化后的低分子端部分，分子量在3200~6500Da，各产品不同，现有那屈肝素钙(Nadroparin)依诺肝素钠(Enoxiparin)达肝素钠(Dalteparin)瑞肝素钠(Reviparin)舍托肝素钠(Certroparin)阿地肝素钠(Ardeparin)亭扎肝素钠(Tinzaparin),其中前四种在我国上市。已有FRISC，FRIC，FRAXIS，ESSENCE，TIMI11B等在急性冠脉综合征的临床试验完成。ESSENCE与TIMI11B结果示依诺肝素钠优于普通肝素，FRISC与FRAXIS则示达肝素钠或那屈肝素钙与普通肝素差别不显著；ESSENCE与TIMI11B共7081例非Q心梗病人用依诺肝素钠，示死亡、心梗、血管重建术率显著下降达到20%。)，其中前四种在我国上市。低分子肝素的抗Xa/抗Ⅱa比提高，与血小板的相互作用减低，使其疗效稳定而出血并发症减少，可皮下注射给药，无需实验室监测，均为其优点。
2.直接抗凝血酶药
水蛭素.源自水蛭，现由基因重组术制备。与凝血酶直接特异性作用，抑制循环中与血块结合的凝血酶。类水蛭素为水蛭素的同类的合成产品。已有二项临床试验：GUSTO.Ⅱb在12142例急性冠脉病人中示早期疗效比肝素好，但出血较多；OASIS.2在10000例病人中比较水蛭素与肝素72小时治疗的疗效，结果示7天时死亡、心梗水蛭素组较少。有关此类药的疗效安全性评价在继续中。合成的低分子药物尚在开发之中。, http://www.100md.com
上海医科大学中山医院
诸骏仁
近年来对冠状动脉粥样硬化的发病，尤其斑块的生成与发展，以及血栓形成的机制有进一步认识，抑制凝血酶的生成以阻止或防止血栓的发展，和抑制血小板成为二种重要的治疗方法，研究发展较快。
抗血小板治疗.内皮损伤后血小板膜的糖蛋白受体与各种促凝蛋白相互作用使未激活的血小板附着于内皮损伤处。此后，血小板活化，释出促聚集物如血栓素TxA2,ADP,血清素，促凝物如纤维蛋白原因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅶ和生长因子。这些因子经糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体使血小板聚集而形成血小板血块。现用的抗血小板药物按作用机制分列如下：1.作用于花生四烯酸代谢：①抑制环氧化酶阿司匹林，吲哚布芬，三氟柳；②血栓素合成酶抑制剂或受体阻滞剂：Picotamine,Pidogrel,Vapiprost;2.增加血小板中cAMP:①抑制cAMP磷酸二酯酶：双密达莫，三氟柳；②兴奋环腺苷酶：Iloprost;3.血小板膜ADP受体阻滞剂：噻氯吡定，氯吡格雷；4.GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂：阿昔单抗，埃替巴肽，替罗非班等。
, http://www.100md.com
1. 阿司匹林50年前发现阿司匹林可用于预防冠脉血栓形成，实验研究揭示其作用来自其抗血小板作用，阿司匹林以其乙醯部分与环氧化酶不可逆的结合，使之失活，从而抑制血栓素A2的生成，而血栓素A2是促进血小板的聚集的重要物质。阿司匹林还抑制纤维蛋白原的转化为纤维蛋白，大剂量阿司匹林可有纤溶作用。此外，阿司匹林有消炎作用。许多临床研究证实阿司匹林使心肌梗塞、卒中、和心血管死亡的危险性减低。目前，其疗效已证实的适应证为：①急性心肌梗塞，此时血小板活性增强，易聚集、血浆中血栓素A2增高，ISIS2示阿司匹林治疗使病死率减低23%，与溶纤药相近，但阿司匹林的疗效不完全取决于发病至用药时间。二类药合用疗效增高。②心肌梗塞后次级预防，急性心梗后血小板活性增高可长达2年；③心绞痛，不稳定性心绞痛时使梗塞和死亡的发生率减低约50%，稳定性心绞痛时减低约30%；④冠脉重建术(搭桥、PTCA、支架)，为防止术后狭窄，许多新的抗血小板药的临床研究均是在此药的基础上进行；⑤TIA与卒中次级预防，使再发的危险性减低15%。可能有益的为：⑥冠心病的初级预防、⑦房颤、⑧阻塞性周围动脉病、⑨深静脉血栓形成等。此药的疗效已被公认，从而成为应用最广泛的首选抗血小板药物，也由其为基础构成抗血小板治疗。此药在300mg/天以下的剂量具抗血小板作用，100mg(75~160mg)/天为安。
, http://www.100md.com
全有效的剂量，普通片餐时服用，肠溶片餐前服用。
三氟柳(Triflusal)为阿司匹林的同类物，抑制血小板环氧化酶。在TIM研究中，急性心梗后用此药心脑血管事件发生率比用阿司立林低。
1. 双嘧达莫
抑制红细胞摄取腺苷，从而抑制血小板内的磷酸二酯酶，使cAMP增加，血栓素的生成减少。应用虽早，但由于作用较弱，疗效不如其他药物。其标明的适应证为辅助双香豆素类抗凝药预防换瓣手术后的血栓栓塞性并发症。
3.噻氯吡啶与氯吡格雷
两药作用一致，均为抑制ADP诱导的血小板纤维蛋白原结合及随后的血小板与血小板相互作用，抑制作用为不可逆性。其作用达峰需3~5天，消效须2周。噻氯吡啶问世较早，已有不少临床试验资料。在脑卒中有TASS，CATS，TISS。TASS在3069例脑卒中先兆者与阿司匹林比较，随访2~5年使卒中的减少显著。
, http://www.100md.com
优于阿司匹林；CATS在1073名有过卒中的病人与安慰剂相比，卒中再发的危险性减少33%；TISS在1632中有TIA或小中风者与吲哚布芬比较，卒中、心梗、死亡的危险性显著较低。在STAI，652名不稳定心绞痛在习用治疗时随机给或不给噻氯吡啶，6月后，噻氯吡啶组的尽梗和死亡危险性减低46%。在TACT，465名PTCA后病人中噻氯吡啶比安慰剂的再阻塞率显著减低。多项试验比较冠脉支架术后噻氯吡啶、阿司匹林联合与阿司匹林、华法令联合预防血栓形成，结果前者恒显著较优。在SARS，1653名冠脉支架术后病人，随机给阿司匹林、阿司匹林—华法令联合、或噻氯吡啶—阿司匹林联合，结果以后者最优。支架术前早给比当天给效果可能好。噻氯吡啶已广泛应用，其缺点为不良反应，尤其是粒细胞减低、血小板减少、皮疹，使其应用受限。
氯吡格雷为噻氯吡啶的更新品种，口服后吸收较快，达峰时间较短。已有一些临床研究结果。在CAPRIE，19185名有心梗、卒中或间隙性跛行者随机双盲给氯吡格雷或阿司匹林，2年后，氯吡格雷使粥样硬化血栓性事件比阿司匹林少26%，心梗的危险性减低19.2%，而安全性相似。在CLASSICS的1020名冠脉支架术病人中比较氯吡格雷(负荷量75mg或300mg后75mg/天)与阿司匹林，结果示疗效相似而前者耐受较好。
, 百拇医药
上述二药被认为对阿司匹林不能耐受时的选用药物。
4.血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂
此类药物作用于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，直接防止纤维蛋白原的结合和血小板的聚集。在临床上应用或试验的药物包括：①阿昔单抗；②埃替巴肽；③非肽类。阿昔单抗为人体化的猪抗体，半衰期短但与受体结合牢而长，停药后48小时作用消失。埃替巴肽和替罗非班均为合成的非肽类而含有纤维蛋白原中的部分氨基酸程序，半衰期仅2~3小时。已有不少临床研究，均与阿司匹林同用，结果如下。①急性冠脉综合征时静脉给药的研究主要为PRISM、PRISPLUS、PARAGON、PURSUIT所谓”4P研究”，共有18377例，均在用阿司匹林和肝素的基础上给安慰剂或本类药(埃替巴肽、替罗非班)，30天后本类药使心梗的发生率显著减低，6月后死亡率也减低。②急性冠脉综合征作介入治疗时的研究有阿昔单抗试验CAPTURE、EPIC、EPILOG、RAPPORT、EPISTENT、CADILLAC，埃替巴肽试验IMPACTII，替罗非班试验RESTORE，共13895例，结果示介入前后48小时内给药显著减低死亡、心梗的发生。此适应证已确立，但不同药物的高低则未知。③急性心梗时静脉给药的临床试验TAMI8、RAPPORT、TIMI4、SPEED、IMPACTAMI、PARADIGM显示与溶纤治疗合用比单用溶纤使再阻塞减少，TIMI3级血流更多，死亡减少。TIMI14、GUSTO3示小剂量溶栓药与本类药合用可能保持疗效而减少出血。
, 百拇医药
近年来多项试验(ORBIT，EXCITE，SYMPHONY，OPUS.TIMI16)探索口服剂的应用，但均不成功，剂量过小疗效不满意，剂量增大则出血并发症增多。
抗凝血酶治疗
1.间接抗凝血酶药
(1)未分成肝素.未分成的肝素含有分子量为5000~40000的肝素，加速抗凝血酶Ⅲ的作用而间接产生抗凝作用。肝素对已生成的血栓无作用，因其不能与血块结合的凝血酶相结合，但可抑制促凝活性而间接促进纤溶。肝素可引起出血，长期治疗时3%病人可发生血小板减少。荟萃分析示肝素加阿司匹林使急性冠心病病人死亡或心梗的危险性减低33%。各别试验的结果则有所不同。未分成肝素的疗效已确立，但由于其与蛋白和细胞的结合无特异性，故生物利用度低，病人间效应差异大，可有出血反应，需监测APTT使保持于对照的1.5~2.5倍。静脉给药为其不便。
, 百拇医药 (2)低分子肝素.为肝素经去聚化后的低分子端部分，分子量在3200~6500Da，各产品不同，现有那屈肝素钙(Nadroparin)依诺肝素钠(Enoxiparin)达肝素钠(Dalteparin)瑞肝素钠(Reviparin)舍托肝素钠(Certroparin)阿地肝素钠(Ardeparin)亭扎肝素钠(Tinzaparin),其中前四种在我国上市。已有FRISC，FRIC，FRAXIS，ESSENCE，TIMI11B等在急性冠脉综合征的临床试验完成。ESSENCE与TIMI11B结果示依诺肝素钠优于普通肝素，FRISC与FRAXIS则示达肝素钠或那屈肝素钙与普通肝素差别不显著；ESSENCE与TIMI11B共7081例非Q心梗病人用依诺肝素钠，示死亡、心梗、血管重建术率显著下降达到20%。)，其中前四种在我国上市。低分子肝素的抗Xa/抗Ⅱa比提高，与血小板的相互作用减低，使其疗效稳定而出血并发症减少，可皮下注射给药，无需实验室监测，均为其优点。
2.直接抗凝血酶药
水蛭素.源自水蛭，现由基因重组术制备。与凝血酶直接特异性作用，抑制循环中与血块结合的凝血酶。类水蛭素为水蛭素的同类的合成产品。已有二项临床试验：GUSTO.Ⅱb在12142例急性冠脉病人中示早期疗效比肝素好，但出血较多；OASIS.2在10000例病人中比较水蛭素与肝素72小时治疗的疗效，结果示7天时死亡、心梗水蛭素组较少。有关此类药的疗效安全性评价在继续中。合成的低分子药物尚在开发之中。, http://www.100md.com