ß-环糊精在中药制剂中的的应用及研究进展
ß—环糊精在中药制剂中的应用及研究进展
ß环糊精(以下简称ß—CD)是由7个葡萄糖分子通过糖苷键结合而成。为环状中空圆筒型空间结构，其空隙的开口处或外部呈亲水性，而内部呈疏水性，故常用于包合疏水性药物，形成ß—CD包合物，即“分子微囊”。随着中药制剂研究的现代化，许多有识人士将包合技术研究拓展到中药制剂中，并取得一定的进展。
1
ß—CD包合物的中药制剂应用进展
1.1
增加药物的稳定性
不少药物受热、光、空气和化学环境的影响，容易挥发和升华，失去部分或全部疗效，将这些药物用ß—CD包合可起到保护药效稳定的作用。在中药制剂中主要应用ß—CD包合挥发油，防止中药挥发油在生产和贮藏过程中挥发、升华、氧化变质。如武雪芬等到人通过差热及热重分析显示，当温度78℃时，薄荷脑开始气化；在164.4℃时薄荷脑迅速气化；但经ß—CD包合后，气化点接近或超过300℃；说明主客体的包合使薄荷脑的挥发性显著降低，何进等人以大蒜油为测定指标，分别对包合物和混合物进行强光照射、高温、高湿、挥发性试验及恒温加热实验，结果在光、热、湿等因素影响下，包合物中大蒜油含量没有明显变化，而混合物中大蒜油含量均明显下降，说明大蒜油包合后增加了对光、热、湿的稳定性；挥发性试验结果，包合物的热失重比混合物小。说明包合物降低了大蒜油的挥发性，认为大蒜油ß—CD包合物具有一定的抗光照性、热稳定性和湿稳定性，其稳定性明显优于单纯大蒜油。
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1.2
提高药物的生物利用度
药物中于形成包合物，其溶解度、溶解速率增加，膜渗透性增大，从而使得药物的生物利用度增加。颜耀东等人应用ß—CD对强疏水性齐墩果酸进行包合实验研究，比较了包合前后的溶解度及溶出速率，实验结果表明，齐墩果酸—ß—CD的溶解度和溶出速率明显高于齐墩果酸，将齐墩果酸制成包合物有利于提高其生物利度。王晓平等人应用ß—CD包合冰片和蟾酥所制备的六神丸比原工艺制备的六神丸与体外溶出性快。
1.3
减少或消除药物的毒性
一些药物的不良异味，直接影响患者情绪，将其制成包合物使药物的不良臭味减轻或消除。沈联慈等人针对大蒜油具有特异恶臭和胃肠道刺激性，给生产和患者服用造成不便，将大蒜油制成ß—CD包合物后，臭味显著减少。实验证明，大蒜油ß—CD包合物比未包合大蒜油毒性显著降低，并保持大蒜原有的抗菌、降血脂、抗癌等到作用。针对部分毒性中药虽疗效确切，但有一定的副作用，研究人员应用ß—CD进行包合，取得一定的成果。如徐乃焕针对巴豆霜毒性大、刺激性强、均匀性差、含油量不易控制，含水量测定繁杂、特异性差、粉未粘性强、流动性小、剂量不准确等问题，把巴豆霜中巴豆油制成ß—CD包合物，克服了巴豆霜存在的问题，临床应用安全有效。
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1.4
使液体药物固体化
许多中药挥发性成份在治疗中具有一定的作用，可用ß—CD包合挥发油使其粉未化，制成散剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂等剂型，不仅便于生产，而且可使剂量准确，利于保存和携带，程立方等人将小儿止咳冲剂原工艺中把挥发油喷洒到颗粒上密封包装，改为用ß—CD包合挥发油后与其它原料、辅料混匀制成粒，克服了原工艺挥发油在生产中的不便。徐乃焕应用ß—CD包合巴豆油后制成胶囊治疗肠梗阻，服用方便，剂量准确。陈宁等人应用ß—CD包合救心油后制成片剂或胶囊剂，克服和液态救心油口服剂量不准确，携带不便，有效成分易挥散等缺点。于莲用ß—CD包合羚羊感冒片中的3种挥发油，进一步完善了羚羊感冒片的生产工艺。
2
ß—CD包合物生产工艺的研究进展
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2.1
制备方法
日前较为成功的ß—CD包合物的制备方法是饱和水溶液法和研磨法，尤其是饱和溶液法应用较为普遍。
2.1.1
饱和溶液法
就是将ß—CD配成饱和水溶液后，加入客体物质，通过搅拌、静置、过滤、干燥制得ß—CD包合物。林桂涛等人则直接将挥发油的提取与ß—CD包合连接起来，形成了新的包合工艺：气—液包合法和液—液包合法。蔡溱等人通过比较饱和水溶液法、研磨法、液—液包封法、气—液包封法对ß—CD包合陈皮挥发油的效果，综合观察油利用率、含油率、包合物收得率，结果以饱和水溶液法为优。
2.1.2
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研磨法
是将ß—CD与2~5倍的水混合，加入客体后，充分研磨成糊状物，低温干燥后再用有机溶济洗净，干燥即得。研磨法不宜用于大量生产，赵阳等人针对这种情况，应用正交设计优选研磨法制备丁香油ß—CD的工艺条件，并与胶体磨法和饱和水溶液法进行比较试验，结果表明，用胶体磨法来制备丁香油ß—CD包合物最为实用，适合于工业化生产。
除以上两种方法外，还有冷冻干燥法、减压干燥法、喷雾干燥法等制备方法。
2.1.3
包含条件
ß—CD包合物中ß—CD作为主体，被包含物为客体，主客体分子之间通过范德华力，客体分子全部或部分嵌入ß—CD包合分子穴内而形成。包合条件的选择对于包含率有一定的关系，主要有主客体比例、搅拌时间、温度、搅拌速度、反应液PH值、用水量、干燥温度等。解静萍等人以包结物薄荷脑回收率指标，考察了薄荷脑与ß—CD的比例、搅拌时间、包结温度3个因素，结果最佳工艺条件是薄荷脑与ß—CD比例为1：10、搅拌时间15min、温度为30℃，认为薄荷脑与ß—CD比例对包结量影响最大，搅拌时间次之，而温度影响最小。钱士辉等人以挥发油收率、包合物收率为考核指标，对当归等挥发油—ß—CD包合工艺进行研究，选择了影响包合物的4个因素，即挥发油与ß—CD投料比、包合温度、搅拌时间、搅拌速度，结果认为投料比、搅拌时间、搅拌速度对挥发油的收率影响都较大，而包合温度则影响较小，但包合温度对包合物的收率影响则很明显，搅拌时间与搅拌速度对包合物的收率影响不大。何进等人通过大蒜油—ß—CD包合工艺条件与文献报道比较，反应液PH值有所不同，何进等人实验反应液的PH为5，文献报道为PH2，认为反应液的PH对大蒜油或ß—CD的稳定性起着重要作用，因为大蒜油与ß—CD对酸不太稳定，因而大蒜油与ß—CD适宜在近中性条件下包合，徐乃焕通过巴豆油—ß—CD包合物制备工艺的研究，对包合物测定含油率后计算油利用率和收得率，分析结果认为包合温度对含油率和油利用率有显著影响，对收得率无显著影响；投料配比和搅拌时间对含油率有显著影响，对油利用率和收得率无显著影响。武雪芬等人在研究薄荷脑—ß—CD包合物时，使用研磨法和溶济法仅得到ß—CD与薄荷脑之比组成为1：1型的包合物，而应用热溶在客体投料量较高时可制备出2：3型包合物。
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3
ß—CD包合物检测方法的研究进展
3.1
显微镜成像法
胡世莲等人将制备的ß—CD空白包合物及ß—CD挥发油包合物少许，分别用缓冲液丙三醇(PH7.4)稀释，伊红Y显色，在200倍显微镜下观察成像，结果空白包合物为规则板状结晶，挥发油包合物为不规则粉未状。
3.2
薄层层析法
胡世莲等人将混合挥发油制成乙醇溶液，ß—CD及ß—CD包合物制备成饱和水溶液，分别点样于硅胶G板，以醋酸乙酯：正已烷：氯仿=1：9：5为展开剂展开，用5%香草醛浓硫酸喷雾显色，结果ß—CD与ß—CD包合物在原点末被展开，表明形成了稳定的包合物。
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3.3
GC—MS法
魏敏等人采用GC—MS法测定香砂养胃制剂挥发油ß—CD包合前后的成分与含量，包结前后成分相同，相对含量略有变化。
3.4
红外光谱法
姚松林等人将茶芎挥发油、ß—CD和两者的混合物、两者的包合物分别作红外光谱，得4个图谱并进行比较，认为用ß—CD包合挥发油，如果包合得好，则挥发油分子的红外振动受限制，整个化合物主要呈现ß—CD的红外光谱图形；如果包合的不好，则基本为两者的混合物红外光谱，主要呈现为两者光谱的叠加。利用这种性质可以判断ß—CD包合物质量及包合程度。
除以上方法外，还有紫外吸收光谱法、粉末X射衍射法、热分析法等。
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4
讨论
中药制剂现代化是实现中药现代化的前提与基础，应用新型辅料ß—CD包合技术是中药制剂工艺研究新兴发展的一门技术，虽然近年来ß—CD包合技术在中药制剂中应用研究有所发展，但其产业化进展较为缓慢，如95版《中国药典》一部所载17种颗料剂品种中，有8种含挥发性成份，且其工艺都是先将挥发油提取喷洒在制成的颗粒上密闭后包装，而没有采用ß—CD包合技术。笔者认为ß—CD包合技术在中药制剂中应用研究应当系统化，扩大应用范围。
ß环糊精(以下简称ß—CD)是由7个葡萄糖分子通过糖苷键结合而成。为环状中空圆筒型空间结构，其空隙的开口处或外部呈亲水性，而内部呈疏水性，故常用于包合疏水性药物，形成ß—CD包合物，即“分子微囊”。随着中药制剂研究的现代化，许多有识人士将包合技术研究拓展到中药制剂中，并取得一定的进展。
1
ß—CD包合物的中药制剂应用进展
1.1
增加药物的稳定性
不少药物受热、光、空气和化学环境的影响，容易挥发和升华，失去部分或全部疗效，将这些药物用ß—CD包合可起到保护药效稳定的作用。在中药制剂中主要应用ß—CD包合挥发油，防止中药挥发油在生产和贮藏过程中挥发、升华、氧化变质。如武雪芬等到人通过差热及热重分析显示，当温度78℃时，薄荷脑开始气化；在164.4℃时薄荷脑迅速气化；但经ß—CD包合后，气化点接近或超过300℃；说明主客体的包合使薄荷脑的挥发性显著降低，何进等人以大蒜油为测定指标，分别对包合物和混合物进行强光照射、高温、高湿、挥发性试验及恒温加热实验，结果在光、热、湿等因素影响下，包合物中大蒜油含量没有明显变化，而混合物中大蒜油含量均明显下降，说明大蒜油包合后增加了对光、热、湿的稳定性；挥发性试验结果，包合物的热失重比混合物小。说明包合物降低了大蒜油的挥发性，认为大蒜油ß—CD包合物具有一定的抗光照性、热稳定性和湿稳定性，其稳定性明显优于单纯大蒜油。
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1.2
提高药物的生物利用度
药物中于形成包合物，其溶解度、溶解速率增加，膜渗透性增大，从而使得药物的生物利用度增加。颜耀东等人应用ß—CD对强疏水性齐墩果酸进行包合实验研究，比较了包合前后的溶解度及溶出速率，实验结果表明，齐墩果酸—ß—CD的溶解度和溶出速率明显高于齐墩果酸，将齐墩果酸制成包合物有利于提高其生物利度。王晓平等人应用ß—CD包合冰片和蟾酥所制备的六神丸比原工艺制备的六神丸与体外溶出性快。
1.3
减少或消除药物的毒性
一些药物的不良异味，直接影响患者情绪，将其制成包合物使药物的不良臭味减轻或消除。沈联慈等人针对大蒜油具有特异恶臭和胃肠道刺激性，给生产和患者服用造成不便，将大蒜油制成ß—CD包合物后，臭味显著减少。实验证明，大蒜油ß—CD包合物比未包合大蒜油毒性显著降低，并保持大蒜原有的抗菌、降血脂、抗癌等到作用。针对部分毒性中药虽疗效确切，但有一定的副作用，研究人员应用ß—CD进行包合，取得一定的成果。如徐乃焕针对巴豆霜毒性大、刺激性强、均匀性差、含油量不易控制，含水量测定繁杂、特异性差、粉未粘性强、流动性小、剂量不准确等问题，把巴豆霜中巴豆油制成ß—CD包合物，克服了巴豆霜存在的问题，临床应用安全有效。
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使液体药物固体化
许多中药挥发性成份在治疗中具有一定的作用，可用ß—CD包合挥发油使其粉未化，制成散剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂等剂型，不仅便于生产，而且可使剂量准确，利于保存和携带，程立方等人将小儿止咳冲剂原工艺中把挥发油喷洒到颗粒上密封包装，改为用ß—CD包合挥发油后与其它原料、辅料混匀制成粒，克服了原工艺挥发油在生产中的不便。徐乃焕应用ß—CD包合巴豆油后制成胶囊治疗肠梗阻，服用方便，剂量准确。陈宁等人应用ß—CD包合救心油后制成片剂或胶囊剂，克服和液态救心油口服剂量不准确，携带不便，有效成分易挥散等缺点。于莲用ß—CD包合羚羊感冒片中的3种挥发油，进一步完善了羚羊感冒片的生产工艺。
2
ß—CD包合物生产工艺的研究进展
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2.1
制备方法
日前较为成功的ß—CD包合物的制备方法是饱和水溶液法和研磨法，尤其是饱和溶液法应用较为普遍。
2.1.1
饱和溶液法
就是将ß—CD配成饱和水溶液后，加入客体物质，通过搅拌、静置、过滤、干燥制得ß—CD包合物。林桂涛等人则直接将挥发油的提取与ß—CD包合连接起来，形成了新的包合工艺：气—液包合法和液—液包合法。蔡溱等人通过比较饱和水溶液法、研磨法、液—液包封法、气—液包封法对ß—CD包合陈皮挥发油的效果，综合观察油利用率、含油率、包合物收得率，结果以饱和水溶液法为优。
2.1.2
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研磨法
是将ß—CD与2~5倍的水混合，加入客体后，充分研磨成糊状物，低温干燥后再用有机溶济洗净，干燥即得。研磨法不宜用于大量生产，赵阳等人针对这种情况，应用正交设计优选研磨法制备丁香油ß—CD的工艺条件，并与胶体磨法和饱和水溶液法进行比较试验，结果表明，用胶体磨法来制备丁香油ß—CD包合物最为实用，适合于工业化生产。
除以上两种方法外，还有冷冻干燥法、减压干燥法、喷雾干燥法等制备方法。
2.1.3
包含条件
ß—CD包合物中ß—CD作为主体，被包含物为客体，主客体分子之间通过范德华力，客体分子全部或部分嵌入ß—CD包合分子穴内而形成。包合条件的选择对于包含率有一定的关系，主要有主客体比例、搅拌时间、温度、搅拌速度、反应液PH值、用水量、干燥温度等。解静萍等人以包结物薄荷脑回收率指标，考察了薄荷脑与ß—CD的比例、搅拌时间、包结温度3个因素，结果最佳工艺条件是薄荷脑与ß—CD比例为1：10、搅拌时间15min、温度为30℃，认为薄荷脑与ß—CD比例对包结量影响最大，搅拌时间次之，而温度影响最小。钱士辉等人以挥发油收率、包合物收率为考核指标，对当归等挥发油—ß—CD包合工艺进行研究，选择了影响包合物的4个因素，即挥发油与ß—CD投料比、包合温度、搅拌时间、搅拌速度，结果认为投料比、搅拌时间、搅拌速度对挥发油的收率影响都较大，而包合温度则影响较小，但包合温度对包合物的收率影响则很明显，搅拌时间与搅拌速度对包合物的收率影响不大。何进等人通过大蒜油—ß—CD包合工艺条件与文献报道比较，反应液PH值有所不同，何进等人实验反应液的PH为5，文献报道为PH2，认为反应液的PH对大蒜油或ß—CD的稳定性起着重要作用，因为大蒜油与ß—CD对酸不太稳定，因而大蒜油与ß—CD适宜在近中性条件下包合，徐乃焕通过巴豆油—ß—CD包合物制备工艺的研究，对包合物测定含油率后计算油利用率和收得率，分析结果认为包合温度对含油率和油利用率有显著影响，对收得率无显著影响；投料配比和搅拌时间对含油率有显著影响，对油利用率和收得率无显著影响。武雪芬等人在研究薄荷脑—ß—CD包合物时，使用研磨法和溶济法仅得到ß—CD与薄荷脑之比组成为1：1型的包合物，而应用热溶在客体投料量较高时可制备出2：3型包合物。
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ß—CD包合物检测方法的研究进展
3.1
显微镜成像法
胡世莲等人将制备的ß—CD空白包合物及ß—CD挥发油包合物少许，分别用缓冲液丙三醇(PH7.4)稀释，伊红Y显色，在200倍显微镜下观察成像，结果空白包合物为规则板状结晶，挥发油包合物为不规则粉未状。
3.2
薄层层析法
胡世莲等人将混合挥发油制成乙醇溶液，ß—CD及ß—CD包合物制备成饱和水溶液，分别点样于硅胶G板，以醋酸乙酯：正已烷：氯仿=1：9：5为展开剂展开，用5%香草醛浓硫酸喷雾显色，结果ß—CD与ß—CD包合物在原点末被展开，表明形成了稳定的包合物。
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GC—MS法
魏敏等人采用GC—MS法测定香砂养胃制剂挥发油ß—CD包合前后的成分与含量，包结前后成分相同，相对含量略有变化。
3.4
红外光谱法
姚松林等人将茶芎挥发油、ß—CD和两者的混合物、两者的包合物分别作红外光谱，得4个图谱并进行比较，认为用ß—CD包合挥发油，如果包合得好，则挥发油分子的红外振动受限制，整个化合物主要呈现ß—CD的红外光谱图形；如果包合的不好，则基本为两者的混合物红外光谱，主要呈现为两者光谱的叠加。利用这种性质可以判断ß—CD包合物质量及包合程度。
除以上方法外，还有紫外吸收光谱法、粉末X射衍射法、热分析法等。
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讨论
中药制剂现代化是实现中药现代化的前提与基础，应用新型辅料ß—CD包合技术是中药制剂工艺研究新兴发展的一门技术，虽然近年来ß—CD包合技术在中药制剂中应用研究有所发展，但其产业化进展较为缓慢，如95版《中国药典》一部所载17种颗料剂品种中，有8种含挥发性成份，且其工艺都是先将挥发油提取喷洒在制成的颗粒上密闭后包装，而没有采用ß—CD包合技术。笔者认为ß—CD包合技术在中药制剂中应用研究应当系统化，扩大应用范围。
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