中药新药研究的技术要求
国家药品监督管理局 一九九九年十一月十二日 中药新药制备工艺研究的技术要求 制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。 , 百拇医药 一、剂型选择 剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。 二、提取工艺研究 由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。 (一)药材的鉴定与前处理 中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。 , 百拇医药 (二)提取工艺路线的设计 中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 (三)提取工艺技术条件的研究 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平(提供相应文献资料)。 三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究 , 百拇医药 (一)分离与纯化工艺研究 分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。 (二)浓缩与干燥工艺研究 浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。 , 百拇医药 四、制剂成型性研究 制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。 (一)制剂处方设计 制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位(片、粒、克、毫升等)计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果(数据)与结论等在内的研究资料。 (二)制剂成型工艺研究 制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。 , http://www.100md.com 五、中试研究 中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂[制法]达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。 中试规模应为制剂处方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。 六、研究资料的整理与要求 制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。 , 百拇医药 研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。要求数据准确、图表清晰、结论合理。制备工艺流程图应直观简明地列出工艺条件及主要技术参数。 中药新药质量标准研究的技术要求 质量标准是中药新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。 一、中药材质量标准 (一)质量标准 包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下： 1.名称、汉语拼音、药材拉丁名按中药命名原则要求制定。 , 百拇医药 2.来源 来源包括原植(动、矿)物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。上述的中药材(植、动、矿等)均应固定其产地。 (1)原植(动、矿)物需经有关单位鉴定，确定原植(动)物的科名、中文名及拉丁学名；矿物的中文名及拉丁名。 (2)药用部位是指植(动、矿)物经产地加工后可药用的某一部分或全部。 (3)采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。 3.性状 系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。 , 百拇医药 4.鉴别 选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别(组织切片、粉末或表面制片、显微化学)、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。 5.检查 包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。 6.浸出物测定 可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限(幅)度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。 7.含量测定 应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限(幅)度指标应根据实测数据制订。在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。 , http://www.100md.com 8.炮制 根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。 9.性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。 10.有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》(现行版)。 (二)起草说明 目的在于说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。具体要求如下： 1.名称、汉语拼音、拉丁名 阐明确定该名称的理由与依据。 , http://www.100md.com 2.来源 (1)有关该药材的原植(动、矿)物鉴定详细资料，以及原植(动)物的形态描述、生态环境、生长特性、产地及分布。引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、动物对比的资料。 (2)确定该药用部位的理由及试验研究资料。 (3)确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。 3.性状 说明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要说明的问题。 4.鉴别 应说明选用各项鉴别的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴别组织、粉末易察见的特征及其墨线图或显微照片(注明扩大倍数)、理化鉴别的依据和试验结果、色谱或光谱鉴别试验可选择的条件和图谱(原图复印件)及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。试验研究所依据的文献资料及其他经过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列"新药(中药材)申报资料项目"第6号药学资料。色谱鉴别用的对照品及对照药材应符合"中药新药质量标准用对照品研究的技术要求"。 , 百拇医药 5.检查 说明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据。重金属、砷盐、农药残留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。 6.浸出物测定 说明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的依据(至少应有10批样品20个数据)。 7.含量测定 根据样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。应阐明含量测定方法的原理；确定该测定方法的方法学考察资料和相关图谱(包括测定方法的线性关系、精密度、重现性、稳定性试验及回收率试验等)；阐明确定该含量限(幅)度的意义及依据(至少应有10批样品20个数据)。含量测定用对照品应符合"质量标准用对照品研究的技术要求"。其它经过试验而未选用的含量测定方法也应提供其全部试验资料，试验资料及相应的文献资料均列入"新药(中药材)申报资料项目"第6号药学资料。 , 百拇医药 8.炮制 说明炮制药味的目的及炮制工艺制订的依据。 9. 性味与归经、功能与主治应符合"新药(中药材)申报资料项目"20号临床资料的要求。 二、中药制剂质量标准 中药制剂必须在处方固定和原料(净药材、饮片、提取物)质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。质量标准的内容一般包括"名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期"等项目。 (一)原料(药材)及辅料的质量标准 处方中的组份应符合《新药审批办法》分类与申报资料的说明与注释第9条的要求。 , 百拇医药 (二)制剂的质量标准 1.名称、汉语拼音 按中药命名原则的要求制订。 2.处方 处方应列出全部药味和用量(以g或ml为单位)，全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。 3.制法 中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程(包括辅料用量等)，列出关键工艺的技术条件及要求。 4.性状 系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。 , 百拇医药 5.鉴别 鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。 6.检查 参照《中国药典》(现行版)附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。 7.浸出物测定 根据剂型的需要，参照《中国药典》(现行版)附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。 8. 含量测定 , http://www.100md.com (1)应首选处方中的君药(主药)、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。 (2)含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。 (3)含量限(幅)度指标，应根据实测数据(临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据)制订。含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限(幅)度。毒性成分的含量必须规定幅度。 (4)含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。 (5)在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。 , http://www.100md.com 9.功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。 10.规格 应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。 11.有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》(现行版)。 (三)起草说明 1.名称、汉语拼音 按中药命名原则的要求制订。如生产用质量标准改名称时，必须予以说明。 2.处方 除另有说明外，详见20号资料。有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。 , 百拇医药 3.制法 生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。 4.性状 叙述在性状中需要说明的问题。所描述性状的样品至少必须是中试产品。色泽的描写应明确，片剂及丸剂如系包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。 5.鉴别 可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。重现性好确能反映榉揭┪短卣鞯奶卣魃谆蛑肝仆计准鹨部裳∮谩?/p> 说明鉴别方法的依据及试验条件的选定(如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等)。理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。 , 百拇医药 要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片(注明扩大倍数)，薄层色谱照片。色谱法的色谱图(包括阴性对照图谱原图复印件)。色谱图及照片均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。色谱鉴别所用对照品及对照药材，应符合"中药新药质量标准用对照品研究的技术要求"。 6.检查 药典附录通则规定以外的检查项目应说明所列检查项目的制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依据。重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的依据。 7.浸出物测定 说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制订浸出物量限(幅)度的依据和试验数据。 8.含量测定 , http://www.100md.com 说明含量测定对象和测定成分选择的依据。根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱，包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和稳定性试验及回收率试验等；回收率的重现性应有5份以上的数据，变异系数一般3%以下。阐明确定该含量限(幅)度的意义及依据(至少应有10批样品20个数据)。对照品应符合"中药新药质量标准用对照品研究技术要求"。对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中，以便审查。 9.功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。根据该药的研究资料，叙述其需要说明的问题。 中药新药质量稳定性研究的技术要求 1.药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据，新药在申请临床试验时需报送初步稳定性试验资料及文献资料，在申请生产时需报送稳定性试验资料及文献资料。 , 百拇医药 2.初步稳定性试验应以临床试验用包装条件，于室温下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三个月(也可于37-40℃和相对湿度75%保存，每月考核一次，连续三个月)，如稳定，可以进入临床研究。最终须以室温稳定性试验数据为准。考核项目，可根据该药品的质量标准(草案)，结合"中药新药稳定性试验要求"中各对应剂型的稳定性考核项目拟定。 3.稳定性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。按各种剂型的不同考核时间进行考核。 4.新药稳定性试验，至少应对三批以上的样品进行考察，试验要求见"中药新药稳定性试验要求"。若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包装材料对药品稳定性的影响。 5.稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果(数据)、结论、文献资料及相应的图表。试验结果应有文字描述，不宜仅用简单"+"、"-"号或"符合规定"表示。 , http://www.100md.com 6.申报生产时，应继续稳定性考察。标准转正时，据此确定有效期。 中药新药稳定性试验要求 除另有规定外按下列要求进行稳定性试验 剂 型 稳 定 性 考 核 项 目 室温考核时间 1.药材 性状、鉴别、浸出物、含量测定、霉变、虫蛀 2 年 2.注射剂 性状、鉴别、澄明度、PH值、无菌、1年半 , 百拇医药 热原、溶血、刺激性、含量测定 3.合剂 性状、鉴别、澄清度、相对密度、PH 1年半 (含口服液)值、含量测定、微生物限度检查 4.糖浆剂 性状、鉴别、相对密度、pH值、含量 1年半 测定、微生物限度检查 5.酒剂 性状、鉴别、乙醇量、总固体、含量 , 百拇医药 1年半 酊剂 测定、微生物限度检查 6.丸剂 性状、鉴别、溶散时限、水份、含量 1年半 测定、微生物限度检查 7.散剂 性状、鉴别、均匀度、水份、粉末细 1年半 度、含量测定、微生物限度检查 8.煎膏剂 性状(反砂、分层)、鉴别、相对密(膏滋) 度、1年半 , http://www.100md.com 溶化性检查、PH值、含量测定、微生物限度检查 9.胶囊 性状、鉴别、水份(胶丸不考核)、溶 1年半 滴丸剂散时限、含量测定、微生物限度检查(含胶丸) 10.片 剂 性状、鉴别、硬度、崩解时限、含量 2年 测定、微生物限度检查 11.流浸膏 性状、鉴别、pH值、乙醇量、总固体、1年半 , 百拇医药 含量测定、微生物限度检查 12.浸膏 性状、鉴别、含量测定、微生物限度检查 1年半 13.乳剂 性状(乳析、破乳、分散相粒度)、鉴别、1年 含量测定、微生物限度检查 14.颗粒剂 性状(吸潮、软化)、鉴别、水份、粒度检 1年 查、含量测定、微生物限度检查 , http://www.100md.com 15.混悬剂 性状(微粒大小、沉降速度、沉降容积比)、1年 鉴别、含量测定、微生物限度检查 16.软膏剂 性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、1年半 鉴别、含量测定、微生物限度检查、皮肤刺激性试验 17.膏药 性状、鉴别、软化点、含量测定、皮肤刺激性试验 1年 18.橡胶 性状、鉴别、拉力、含膏量、皮肤刺激性 , http://www.100md.com 1年 膏剂 试验、耐寒、耐热性试验 19.胶剂 性状、水份、鉴别、含量测定、微生物限度检查 2年 20.栓剂 性状、鉴别、融变时限、pH值、含量测定、1年半 锭剂 微生物限度检查 21.气雾剂 性状(沉淀物、分层)、鉴别、喷射效能、异 1年 臭、刺激性、含量测定、微生物限度检查 , http://www.100md.com 22.膜剂 性状、融溶时间、刺激性、pH值、含量测 1年 定、微生物限度检查 注：无菌、卫生学检查和安全性试验一般可于零月、三月和考察终止时进行三次。 中药新药质量标准用对照品研究的技术要求 质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者,可直接按类别采用。但应注明所用化学对照品的批号、类别等。其它来源的品种则应按以下要求提供资料。 一、 学对照品 1.对照品的来源 , 百拇医药 由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法。 2.确证 验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。 3.纯度 化学对照品应进行纯度检查。纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法点样量的10倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。色谱中应不显杂质斑点。 4.含量 含量测定用对照品，含量(纯度)应在98%以上，供鉴别用的化学对照品含量(纯度)应在95%以上,并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。 , 百拇医药 5.稳定性 依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定依据。 6.包装与贮藏 置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。 二、对照药材 1.品种鉴定 经过准确鉴定并注明药材来源，多品种来源的对照药材，须有共性的鉴别特征。 2.质量 选定符合国家药品标准规定要求的优质药材。 3.均匀性 必须粉碎过筛，取均匀的粉末分装应用。 , http://www.100md.com 4.稳定性 应考察稳定性,提供使用期及其确定依据。 5.包装与贮藏 置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。 三、对照品使用说明 化学对照品应注明中英文名称、分子式、批号、使用期及适用于何种检测方法，含量测定用化学对照品应注明含量。对照药材应注明中文名、拉丁学名、批号、使用期及贮存条件。 中药新药药理毒理研究的技术要求 中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。 中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。 , 百拇医药 中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。 一、基本要求 (一)试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。 (二)受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。 (三)从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)的要求，药理研究也可参照实行。 二、主要药效研究 (一)试验方法的选择 , 百拇医药 1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。 2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。 (二) 观测指标 应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。 (三) 实验动物 根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。 (四) 给药剂量及途径 , 百拇医药 1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物(猴、狗等)试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。 2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。 (五) 对照组 主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组(必要时增设溶媒或赋形剂对照组)。阳性对照药应选用正式批准生产的药品，根据需要应设一个或多个剂量组。 (六) 中药注射剂需与其口服给药途径比较作用强度和时效关系等。 三、一般药理研究 , http://www.100md.com 设2-3个剂量，低剂量应相当于药效学的有效剂量，给药途径应与主要药效试验相同，至少 应观察以下三个方面： (一) 神经系统：观察给药后动物的活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。 (二) 心血管系统：观察给药后对动物心电图及血压等的影响。 (三) 呼吸系统：观察给药后对动物呼吸频率、节律及幅度的影响。 根据药物作用特点，应再选择其他相关检测指标。 四、药代动力学研究 , 百拇医药 有效成分明确的一类新药，可参照化学药品的药代动力学研究方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数。 五、毒理研究 (一)急性毒性试验 主要观察给药后，动物毒性反应出现的情况。根据药物毒性特点，可选择以下方法进行急性毒性试验： 1. 最大给药量试验：如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量( LD50)时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内2-3次给予动物(如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半)，连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量(折合生药量g/kg)。 , 百拇医药 2.LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50。水溶性好的一、二类新药应测定二种给药途径的LD50。给药后至少观察7天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。 3. 其它急性毒性试验方法：如近似致死量试验，固定剂量法试验等。 (二)长期毒性试验 长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供依据。 1.动物：应用两种动物(啮齿类和非啮齿类)，雌雄各半，啮齿类常用大白鼠，每组20-40只(视试验周期长短而定)；非啮齿类常用狗或猴等，每组至少6只。 , 百拇医药 2.剂量：一般应设三个剂量组。原则上，低剂量应略高于主要药效研究的有效剂量，此剂量下动物应不出现毒性反应，高剂量力求部分动物出现明显毒性反应。 3.给药途径与方法：给药途径应与推荐临床试验的途径相一致。口服药应采用灌胃法。非啮齿类动物也可用掺食法。应每天定时给药，如试验周期在90天以上者，可每周给药6天。 4.试验周期：三、四类中药制剂，如处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理(水、乙醇粗提除外)，难以测出LD50而给药剂量大于20g生药/kg，临床用药期为一周以内者可免做长期毒性试验；给药期1周以上者应为临床试验用药期的两倍以上。对需长期反复应用的药物，应按最长试验周期要求执行。上述制剂可选用大白鼠进行长期毒性试验。一、二类药及含有毒药材、非法定标准药材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四类中药，应做两种动物(啮齿类和非啮齿类)的长期毒性试验，试验周期应为临床疗程的3-4倍。啮齿类一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。此种情况也可先提交3个月的长期毒性试验报告,申请临床研究，在临床研究期间继续完成试验的全过程。 , 百拇医药 (三)三、四类外用药治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的，一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。 (四)可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验。 中药新药临床研究的技术要求 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》(GCP)的有关规定。 一、临床试验 (一)I期临床试验 1.目的 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 , 百拇医药 2.适应范围 对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3.试验设计 试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 临床研究单位 国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。 受试对象 选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。 年龄：一般以18-50岁为宜。 , http://www.100md.com 性别：一般男女例数最好相等。 健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。 受试例数：20-30例。 给药方案 剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 , http://www.100md.com 4.不良反应的判断与处理 确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面进行分析。用药与出现不良事件的时间关系及是否具有量效关系；停药后不良事件是否有所缓解；或在严密观察并确保安全的情况下，重复给药时不良事件是否再次出现等。 对于试验中出现的不良事件应认真分析，仔细鉴别。必要时做相应的保护处理。在试验中出现的任何异常症状、体征、实验室检查结果、或其他特殊检查结果都应随访。 5.观察和记录 按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示。对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查，若有异常应当重复检测再予确定。 6.试验总结 , 百拇医药 根据试验结果客观而详细地进行总结，对试验数据进行统计学处理，确定临床给药的安全范围，提出Ⅱ期临床试验给药方案的建议，并作出正式书面报告。 (二)Ⅱ期临床试验 1.目的 对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床用药剂量。 2.适应范围 第一、二、三、四、五类新药。 3.基本要求 (1)遵循随机盲法对照原则，进行临床试验设计。试验组与对照组例数均等。试验组例数不少于100例，主要病证不少于60例。采取多中心临床试验，每个中心所观察的例数不少于20例。(2)对罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求不少于100对，每例观察时间不少于6个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进行全面观察与随访，包括体格和智力发育等。 , 百拇医药 (3)对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。应对受试者进行依从性监督。 (4)观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。若无统一规定，应根据具体情况制定。对于某些病证应进行停药后的随访观察。 (5)四类新药原则上按原剂型的功能主治进行临床试验，主治范围不得随意扩大或缩小。如有特殊情况确需调整功能主治，应在申报临床时提出申请，说明理由，经国家药品监督管理局批准实行。 4.试验设计 临床方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 (1)临床研究单位 , http://www.100md.com 临床试验必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。 (2)病例选择 临床研究以中医病证、证候为研究对象时，应明确相应的西医疾病诊断；以西医病名为研究对象时，应明确相应的中医病证诊断。根据新药的功能制定严格的病名诊断、证候诊断标准，要突出中医辨证特色。 ①病名诊断、证候诊断标准：应遵照现行公认标准执行，若无公认标准应当参照国内外文献制订。 ②纳入标准：·必须符合病名诊断和证候诊断标准，辨病与辨证相结合。·受试者年龄范围一般为18岁～65岁，儿童或老年病用药另定。·根据试验目的，可考虑病型、病期、病情程度、病程等因素具体制定。 , http://www.100md.com ③排除标准：根据试验目的，可考虑以下因素具体制定，如：年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别诊断等方面的要求。 ④病例的剔除和脱落：·纳入后发现不符合纳入标准的病例，需予剔除。·受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验、盲法试验中被破盲的个别病例、自行退出者等均为脱落病例，统计分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者应计入不良反应的统计；因无效而自行脱落者应计入疗效分析；不能完成整个疗程者，是否判为脱落，应按试验方案中的规定处理。 (3)给药方案 临床试验的给药剂量、次数、疗程和有关合并用药等可根据药效试验及临床实际情况，或I期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。若需要2个或2个以上给药方案时，临床试验例数须符合统计学要求。 , 百拇医药 (4)试验方法 临床试验设计应遵循对照、随机和盲法的原则。 ①对照原则：为了观察药效，避免或减少由于干扰因素所造成的误差，必须采取对照的方法。 对照方法 根据试验目的，选用适宜的对照方法。如随机平行组对照试验等。 对照用药 用已知有效药物为对照药，对照药物可按国家标准所收载的同类病证药择优选用。若用西医病名时，可选用已知有效中药或化学药对照。必要时可采用安慰剂对照。四类新药应以原剂型药为对照药，五类新药应以同类有效药为对照药。 ②随机原则：试验组与对照组的分配，应采用随机化分组的方法。随机的方法可采用分层随机、区组随机、完全随机等。 , 百拇医药 ③盲法原则：在盲法试验时应规定设盲的方法、破盲的条件、时间和程序等具体内容。Ⅱ期临床试验原则上实行双盲，若无法实行应陈诉理由。 (5)疗效判断 ①应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。 ②疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包括中医证候、客观检测指标等内容。 ③对于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意降低或提高标准。 , 百拇医药 (6)不良反应观察 应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案(包括客观安全性指标)；试验中须密切观察和记录各种不良反应(包括症状、体征、实验室检查)，分析原因，作出判断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并详细记录处理经过及结果。 临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。 5.观察和记录 按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示，对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法等进行检查。 (三)Ⅲ期临床试验 , http://www.100md.com 1.目的 扩大的临床试验。进一步评价新药的有效性、安全性。 2.适应范围 第一、二、三类新药均需进行Ⅲ期临床试验。 3.基本要求 (1)临床研究应进行多中心临床试验，临床试验所需病例数要符合统计学要求，试验组一般不少于300例，主要病证不少于100例。临床试验应合理设置对照组，对照组例数不少于治疗组例数的1/3。每个中心的病例数不得少于20例。 (2)罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进行全面观察与随访，包括体格和智力发育等。 , 百拇医药 (3)对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。应注意加强对受试者进行依从性监督。 (4)观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。若无统一规定，应根据具体情况制定。对于某些病证应进行停药后的随访观察。 4.试验设计 (1)临床研究单位 临床试验必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。 (2)病例选择 参照Ⅱ期临床试验设计，在原诊断标嫉幕∩细荼酒谑匝槟康模泳咛迩榭鍪实崩┐笫苁远韵螅ㄈ缒炅洹⒉∑凇⒑喜⒅ⅰ⒑喜⒂靡┑龋┓段А＠┐笫苁远韵蠊鄄欤ι杓坪侠淼姆桨福匝槔Ψ贤臣蒲б蟆?/p> , 百拇医药 (3)给药方案 探索在不同人群中的给药方案，试验方案可设计不同的用药剂量、次数和疗程。临床试验的用药剂量可根据药效试验及临床实际情况，依据Ⅱ期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。 (4)试验方法 依据Ⅱ期临床试验结果，设计Ⅲ期临床试验方案。临床试验应遵循对照、随机的原则，视需要可采取盲法或开放试验。 (5)疗效判断 ①应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。 , 百拇医药 ②疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包括中医证候、客观检测指标等内容。 ③对于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意降低或提高标准。 (6)不良反应观察 应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案(包括客观安全性指标)；试验中须密切观察和记录各种不良反应(包括症状、体征、实验室检查)，分析原因，作出判断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并详细记录处理经过及结果。 临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。 5.观察和记录 , 百拇医药 按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示，对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查。 (四)Ⅳ期临床试验 1.目的 新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。 2.适应范围 对于一、二类药和《新药审批办法》规定的某些三、四类新药应进行Ⅳ期临床试验。 3.试验设计 (1)本期的病例选择、疗效标准、临床总结等与Ⅲ期临床试验的要求基本相同。一般可不设对照组。 , http://www.100md.com (2)对于疗效的观察，应包括考察新药远期疗效。 (3)对于不良反应、禁忌、注意等考察，应详细记录不良反应的表现(包括症状、体征、实验室检查等)并统计发生率。 (4)观察例数：新药试生产期间的临床试验单位不少于30个，病例数不少于2000例。罕见或特殊病种，可说明具体情况，申请减少试验例数。 二、总结与评价 (一)临床试验总结 临床试验结束后，各临床试验中心都应写出分总结报告，由临床负责单位写出总结报告。 临床试验总结必须突出中医药特色，客观、全面、准确地反映全部试验过程和结果。论据要充分，论证要有逻辑性，需经统计学分析，文字要简炼，结论要准确。 , 百拇医药 总结报告的主要内容应包括： 题目，摘要，目的，病例选择，试验方法，疗效判断，一般资料，试验结果，典型病例，对剔除、脱落或发生严重不良事件病例的分析和说明，讨论，疗效和安全性结论。最后列出试验设计者、临床总结者、各临床负责人员的姓名、专业、职称及课题主要研究者签字、日期、各临床研究单位盖章等。 (二)综合评价 在总结报告的讨论中应当根据本次试验结果，对新药的功能主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应(包括处理方法)、禁忌、注意等作出结论。并根据其临床意义及数理统计结果，对新药的特点作出客观评价。 附： 具体病证的临床研究的技术要求参照《中药新药临床研究指导原则》。 , 百拇医药 中药新药生物等效性试验的技术要求，参照化学药品的有关规定执行。 临床试验方案中，如有需要说明和解释的问题，可在试验方案后作充分说明。 中药注射剂研究的技术要求 为了提高中药注射剂的研制水平，加强研制的指导和管理，使其达到安全、有效、可控、稳定的要求，促使研制工作进一步规范化、科学化和标准化，除执行《中国药典》现行版制剂通则注射剂项下有关规定及《新药审批办法(1999年)》(以下简称《办法》)中有关规定外，针对中药注射剂的特点，特制定本技术要求。 一、中药注射剂的研制应根据临床急、重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径者为原则。 二、中药注射剂在新药审批管理中，属于中药新药第一或第二类范围，因此其申报资料项目、相关的技术要求和管理规定等均按相应类别要求进行。 , 百拇医药 注射剂的小水针、粉针剂、大输液互相改变，而不改变给药途径的属四类新药。原剂型上市前未按二类新药技术要求作过临床研究的，该新药临床试验要求同二类新药。原剂型上市前、曾按二类新药技术要求作过临床研究的，新药临床试验先按四类新药要求进行Ⅱ期临床试验，然后申请试生产，试生产期间需进行Ⅳ期临床试验。 三、研制中药注射剂的单位必须具备相应的技术力量和设备条件。 四、处方 (一)处方应体现源于中医药，发展中医药的原则。 (二)应以中医药理论、文献古籍、临床经验或现代有关研究成果等资料来阐述选题目的与处方依据。处方药味宜少而精。 (三)中药注射剂的组份可以是有效成分、有效部位、单方或复方。除复方中的药材可以是省、自治区、直辖市药品标准外，其它组份必须符合国家药品标准。省、自治区、直辖市药品标准收载的药材，应按《办法》中《新药(中药材)申报资料项目》要求附第2、10、11项资料及省药品监督管理部门的批准件(复印件)；如组份未制订标准，则须按相应类别报送有关资料，并随制剂一起上报审定。 , 百拇医药 五、制备工艺 (一)制备工艺的研究应按《中药新药制备工艺研究的技术要求》进行，结合注射给药的特点和要求，通过不同方法的研究比较，选出合理、先进的制备工艺。 (二)以有效成分或有效部位为组份的注射液，须详细写明该有效成分或有效部位的制备工艺全过程，列出与质量有关的关键技术条件和试验数据，说明确定该工艺的理由，或提供国家药品标准；以净药材为组份的复方注射液，应该用半成品配制，并制定其内控质量标准，符合要求方可投料。 供配制注射液用的原料(有效成分、有效部位)或半成品，在提取、纯化过程中可能引入有害有机溶剂者，应作有害有机溶剂残留量检查。检查方法按现行版《中国药典》《有机溶剂残留量测定法》测定。 (三)中药注射剂中如确需要加入附加剂，应审慎选择，并应有充分的试验依据。所用的附加剂均应符合药用标准，并遵照《办法》中的有关要求申报。 , 百拇医药 (四)注射剂的溶剂、容器等均应符合药用要求，制备工艺中与药物接触的器具及有关材料，均不得与药物发生反应或产生异物。 六、药理和毒理 按《中药新药药理毒理研究的技术要求》及本技术要求附件一《有关安全性试验项目及要求》的有关规定进行。 七、临床 按《中药新药临床研究的技术要求》中的有关规定进行。 八、理化性质研究 (一)注射剂的理化性质研究系指对处方中的各组份和最终成品进行与质量有关的物理性质和化学性质方面的研究，包含文献资料和试验研究二方面的内容。因注射剂给药途径的特殊性，所以必须注意各有关方面的因素，从多个环节全面综合考虑，尤其应对未测定部份进行深入研究，并提供研究资料。 , 百拇医药 (二)为保证临床用药安全有效，要求注射剂的主要成分必须基本清楚，多个主要成分之间的比例应相对稳定。 九、质量标准 (一)质量标准的制订必须在处方组份固定、理化性质研究基本明确、工艺稳定的基础上进行。根据试验研究的结果，以方法成熟、灵敏度高、准确性及重现性好、专属性强为原则来确定必要的检测项目，制订质量标准。 (二)为保证质量稳定，对注射剂的组份、半成品、成品均须制订质量控制项目。净药材应明确品种、规定产地，必要时应制订符合该注射剂专用的质量要求。 (三)制订质量标准的样品应为中试产品。对所制订的项目及指标均应提供实验数据和检测方法的研究资料。有关制订质量标准的内容及项目要求见本技术要求附件二。 (四)质量标准中所需的对照品，按《中药新药质量标准用对照品研究的技术要求》提供有关资料和数据。 , 百拇医药 十、稳定性 按《中药新药质量稳定性研究的技术要求》中的有关规定进行。 附件一：有关安全性试验项目及要求 1.刺激性试验 (1)肌肉刺激性试验 方法：取体重2公斤以上健康的家兔2只，雌者应无孕，分别在其左右两腿股四头肌内以无菌操作法各注入供试品1毫升，注射后48小时处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射局部刺激反应(必要时应做病理检查)并按下表换算相应的反应级。 反 应 级 刺 激 反 应 0 无明显变化 1 轻度充血，其范围在0.5×1.0厘米以下 , http://www.100md.com 2 中度充血，其范围在0.5×1.0厘米以上 3 重度充血，伴有肌肉变性 4 出现坏死，有褐色变性 5 出现广泛性坏死 然后算出4块股四头肌反应级的总和。如各股四头肌反应级的最高与最低组之差大于2时，应另取2只家兔重新试验。在初试或重试的2只家兔4块股四头肌反应级之和小于10时，则认为供试品的局部刺激试验符合规定；但连续注射在一周以上者，其总和应小于6。 (2)血管刺激性试验(静脉注射剂需检查项目) 方法：每日给家兔静脉注射一定量供试品(按临床用药量折算)，连续三次后，解剖动物血管作病理切片观察，应无组织变性或坏死等显著刺激反应。 , http://www.100md.com 2.过敏反应 (1)全身主动性过敏试验 (2)被动皮肤过敏试验 (3)根据药物的作用特点选择其他过敏反应的试验方法 3.溶血试验 (1)2%细胞混悬液的制备：取兔或羊血数毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振摇10分钟，或用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原、使成脱纤血液，加约10倍量的生理盐水，摇匀，离心，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水如法洗涤2～3次，至上清液不显红色为止。将所得红血球用生理盐水配成2%的悬液，供试验用。 (2)试验方法：取试管6只，按下表配比量依次加入2%红细胞悬液和生理盐水，混匀后，于37℃恒温箱放置半小时，然后分别加入不同量的药液(第6管为对照管)，摇匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，一般观察4小时，如溶液呈透明红色，即表示溶血，如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有红细胞凝聚作用。 , http://www.100md.com 试管编号 1 2 3 4 5 6 2%红细胞混悬液(ml) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 生理盐水(ml) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 药液(ml) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 结果判断 ①一般以0.3ml注射剂(第3管)，在2小时内不产生溶血作用者认为可供注射用。 ②如有红细胞凝聚的现象，可按下法进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散，或将凝集物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴生理盐水，在显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，供试品可供临床应用，若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚，供试品不宜供临床使用。 , http://www.100md.com 附件二：质量标准的内容及项目要求 1.名称、汉语拼音 按中药《命名原则要求》制定。粉针剂称"注射用***"；液体针剂称"***注射液"。 2.处方 按《办法》附件《质量标准研究的技术要求》列出。 3.制法 按《办法》附件《质量标准研究的技术要求》中的有关规定写明。 4.性状 应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。中药注射剂由于其原料的影响，允许有一定的颜色，但同一批号成品的颜色必须保持一致；在不同批号的成品间，应控制在一定的色差范围内，注射剂的颜色不宜过深，以便于澄明度检查。 , 百拇医药 5.鉴别 通过对注射剂内各药味的主要成分的鉴别试验研究，选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目，能鉴别处方药味的特征图谱也可选用。 除对主要成分的鉴别外，还应对其余部分提供有关研究结果，使对注射剂内的组成有较全面的认识。处方各组分的鉴别，原则上均应列为质量标准项目。 6.检查 凡《中国药典》现行版附录注射剂项下规定的检查项目，均应按其有关规定检查。并根据不同给药方法的要求，还应对以下项目进行相关的研究考察。 (1)色泽 按照《中国药典》现行版方法配制的比色对照液比较，色差应不超过规定色号±1个色号，或经研究制订出可行的检查方法及标准。 , 百拇医药 (2)pH值 一般应在pH4.0～9.0之间。但同一品种的pH值允许差异范围应不超过2.0。 (3)蛋白质 取注射液1ml，加新配制的30%磺基水杨酸试液1ml，混合放置5分钟，不得出现浑浊。注射液中如含有遇酸能产生沉淀的成分，可改加鞣酸试液1～3滴，不得出现混浊。 (4)鞣质 取注射液1ml,加新配制的含1%鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。或取注射液1ml，加稀醋酸1滴，再加明胶氯化钠溶液(含明胶1%，氯化钠10%的水溶液，新鲜配制)4～5滴，不得出现浑浊或沉淀。 含有聚山梨脂、聚乙二醇及含聚氧乙烯基物质的注射液，虽有鞣质也不产生沉淀，对这类注射液应取未加辅料前的半成品进行检查。 (5)重金属 按《中国药典》现行版方法检查，暂定不得过百万分之十。 , 百拇医药 (6)砷盐 按《中国药典》现行版方法检查，暂定不得过百万分之二。 (7)草酸盐 取注射液2ml，加3%氯化钙试液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。 (8)钾离子 精密量取注射液2ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全炭化，加6%醋酸使溶解，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，精密量取1ml，置10ml纳氏比色管中，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.0～9.0)12滴，3%乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3%四苯硼酸钠溶液0.5ml,加水至10ml，作为供试品管。另精密量取标准钾离子溶液(80g/ml)1ml,置10ml纳氏比色管中，同上操作，作为对照品管。取供试品管和对照品管进行目测比浊，供试品管不得更浊。 注：标准钾离子溶液配制 , 百拇医药 取硫酸钾适量，研细，于110℃干燥至恒重，精密称取适量，加水溶解，制成每1ml含80μg的钾离子溶液。 (9)树脂 取注射液5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无树脂状物析出。注射液中如含有遇酸能产生沉淀的成分，可改加氯仿10ml振摇提取，分取氯仿液，置水浴上蒸干，残渣加冰醋酸2ml使溶解，置具塞试管中，加水3ml，混匀，放置30分钟，应无树脂状物析出。 (10)炽灼残渣 按《中国药典》现行版方法检查，应不得过1.5%(g/ml)。 (11)水分 注射用无菌粉末应按《中国药典》现行版水分测定法第三法测定，应符合各该品种项下的有关规定。 (12)异常毒性 , http://www.100md.com 有可能产生异常毒性的品种，可按《中国药典》现行版方法检查异常毒性，应符合规定。 (13)溶血试验 有可能产生溶血的品种，可按本技术要求附件一《有关安全性试验项目及要求》溶血试验项进行试验。 (14)刺激性试验 有可能产生肌肉或血管刺激性的品种，可按本技术要求附件一《有关安全性试验项目及要求》有关刺激性试验项进行试验。 (15)过敏试验 有可能产生过敏的品种，可按本技术要求附件一《有关安全性试验项目及要求》过敏试验项进行试验。 (16)总固体量测定 , 百拇医药 精密量取注射液10ml，置于恒重的蒸发皿中，于水浴上蒸干后，在105℃干燥3小时，移置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量。计算出注射剂中含总固体的量(mg/ml)，应符合限度范围的要求。 7.含量测定 (1)以有效部位为组份配制的注射剂应根据有效部位的理化性质，研究其单一成分或指标成分和该有效部位的含量测定方法，选择重现性好的方法，并应作方法学考察试验。所测定有效部位的含量应不少于总固体量的70%(静脉用不少于80%)。调节渗透压等的附加剂应按实际加入量扣除，不应计算在内。如在测定有效部位时方法有干扰，也可选择其中某单一成分测定含量，按平均值比例折算成有效部位量。应将总固体量、有效部位量和某单一成分量均列为质量标准项目。 (2)以净药材为组份配制的注射剂应研究测定有效成分、指标成分或总类成分(如总多糖等)，选择重现性好的方法，并作方法学考察试验。所测定成分的总含量应不低于总固体量的20%(静脉用不少于25%)。调节渗透压等的附加剂，按实际加入量扣除，不应计算在内。 , http://www.100md.com (3)以有效成分或有效部位为组份的注射剂含量均以标示量的上下限范围表示；以药材为组份的注射剂含量以限量表示。 (4)含有毒性药味时，必须制定有毒成分的限量范围。 (5)对含量测定方法的研究除理化方法外，也可采用生物测定法或其它方法。 (6)组份中含有化学药品的，应单独测定该化学药品的含量，由总固体内扣除，不计算在含量测定的比例数内。 (7)组份中的净药材及相应的半成品，其含测成分量均应控制在一定范围内，使与成品的含量测定相适应，用数据列出三者关系，必要时三者均应作为质量标准项目，以保证处方的准确性及成品的质量稳定。 (8)含量限(幅)度指标，应根据实测数据(临床用样品至少有3批、6个数据；生产用样品至少有10批、20个数据)制订。 , http://www.100md.com 8.功能与主治、用法与用量、注意事项、不良反应等，均根据该药的临床研究结果制定。 9.规格 根据临床使用要求确定装量，并须标示被测成分的含量。 10.贮藏 除应遮光贮存外，并应根据该注射剂所含成分的特性，研究制订贮存条件。 11.有效期 根据质量稳定性研究结果，制订有效期限。 12.有关质量标准的书写格式，均参照《中国药典》现行版。 |
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