特发室颤的基础病因
约有6%～10%的心源性猝死生存者经全面的临床检查发现心脏无异常。猝死患者尸检结果也有相同比例的死者发现心脏结构无异常。无明确病因可查的心源性猝死可归结为特发室颤(IVF)，其基础病因不明。本综述材料提出，这一部分猝死可能与不完全外显基因缺陷有关。
如左图隐匿性致心律失常综合征
1999年提出的一种假说认为，无原因可查的心源性猝死可能存在隐匿的致心律失常的基础病变。IVF患者心脏看似正常，可能已有亚临床电生理异常如：长QT间期综合征(LQTS)或Brugada综合征(BS)。上述两种异常的基础病因是心脏离子通道遗传异常，常可通过心电图(ECG)得以诊断。QT间期无明显延长或ST段不抬高可除外上述诊断。
心电图诊断LQTS及BS的敏感性不高
ECG诊断LQTS及BS的敏感性还不清楚，但有些患者(LOTS或BS)ECG确实表现正常。Garson等人在发现LQTS的遗传机制之前报告，6%的患者QT间期可正常。随后Vincent等人证明，63%KvLQT1基因表型的家族成员QT间期介于410ms与470ms之间，与无此基因携带者的QT间期的范围有部分重叠。
, http://www.100md.com
最近调查研究表明，临床上靠ECG诊断LQTS可能漏诊。研究通过比较临床和分子生物学诊断，来评价ECG诊断LQTS的敏感性。研究中收集了临床上散发的9例LQTS(家族成员无晕厥史，12导联ECG无QT间期延长)。分子生物学研究表明，5个 先证者均有来自ECG表现正常的父亲的遗传缺陷。研究发现，LQTS在家族成员中的发病率为17%，ECG的敏感性仅为25%，提示多数家族患病成员可能并不能单靠临床检查手段得以确诊。
流行病学资料表明，BS可能是IVF的一个重要病因。BS和IVF均以男性居多，多在30岁左右发病。由于BS的典型ECG表现(V1-3ST段抬高伴不完全右束支传导阻滞)常间歇出现，易漏诊，因此反复的ECG检查和动态心电图检查显得更为重要。
对钠通道阻滞剂可100%激发BS的ECG表现的提法仍有争议。近来研究表明，ECG分析或药物激发试验有局限性。有研究发现，在携带2个心脏钠通道基因(SCN5A基因)缺陷的家系中，临床表型不足20%。在普洛帕酮治疗房颤时出现BS样ECG表现的BS病例，停用普洛帕酮后ECG恢复，氟卡因激发试验也未能诱发出ST段抬高。
, 百拇医药
基因缺陷与IVF
遗传性疾病的严重程度与ECG表现的异常程度相关。非常长的QT间期或明显的ST段抬高确实提示发生心脏事件的危险增高，但是不能因此推断ECG正常的基因缺陷携带者无发生猝死的危险。
对尸解无阳性发现的猝死患者进行分子学筛查
近来，Ackerman等人发现了一例游泳时猝死的年轻女性有KvLQT1基因隐匿突变，此患者的ECG QT间期延长。Priori等人分析了20例心源性猝死患者的DNA，筛查KvLQT1基因，其中5例患者发现有此基因的遗传缺陷，1例是2个月的婴儿。
阴性临床检查的基因分析
隐匿性基因疾病可能是特发猝死的病因。Priori等人对ECG正常的IVF生存者进行了DNA筛查，发现3个基因突变体(3/20例，15%)：1例KvLQT1基因突变，2例SCN5A基因突变，后2例IVF生存者临床诊断不明确。由于缺乏临床表型无法诊断这2例患者是LQTS或BS。进一步基因研究可能澄清这种基因缺陷引起的后果，从而确立临床诊断。
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导致心脏正常的心源性猝死的其他遗传疾病
儿茶酚胺性多形室速
Coumel及Leenhardt首次描述了这一疾病：应激诱发双相多形室速，患者无器质性心脏病，无心脏复极异常。约有三分之一的病例有青年人猝死或应激诱发晕厥的家族史。多数患者无患病亲属，提示可能是直接突变或不完全外显遗传。症状出现的年龄平均为8岁，因此，本疾病的特点是儿童期首次发病。运动试验或异丙肾上腺素静脉点滴可诱发多形室速。
1999年Swan等人描述了两个家系，应激可诱发多形室速，基因定位于染色体1q42～q43。临床表型与Coumel及Leenhardt的描述类似，但Swan等人描述的家系心律失常事件发生时间较晚，因此作者认为可能是一种新的疾病。近来Priori等人在4个儿茶酚胺室速先证患者发现了心脏ryanodine受体基因的突变体，因此认为，儿茶酚胺双相室速是一种致心律失常性遗传疾病，儿童与成年人均可发病。携带有同样基因突变的患者其临床表型可以不同，提示Coumel与Swan描述的可能是同一种临床疾病。
, 百拇医药
原因不明的青年人猝死可能存在遗传性缺陷。约三分之一临床上不明原因的多形性室速的病因可能是hRyR2基因突变，因此可能类似LQTS及BS，有遗传异质性。调节细胞内钙的蛋白应当成为其他遗传性的致心律失常疾病的候选基因。
致心律失常性右室发育不良的致病基因定位于1q42-q43，可能与hRyR2基因缺陷(儿茶酚胺室速的等位基因)有关。hRyR2基因缺陷如何引起右室心肌病仍待进一步阐明。
分子遗传学表明，不同表型的疾病可能是同一基因突变的结果(如等位基因疾病)，如SCN5A与3种临床疾病(LQTS，BS及Lev-Lenegre疾病)表型有关。临床上不同疾病间意外的基因连锁的典型实例是肥厚型心肌病(HCM)与扩张型心肌病(DCM)，其突变均在β肌动蛋白的重链和心脏肌钙蛋白T基因。
短耦联间期的尖端扭转室速
短耦联间期的尖端扭转室速是另一类家族性致心律失常综合征，可导致猝死，1994年由Leenhardt首次描述。这类患者的心脏结构正常，猝死为其首发的临床表现，此疾病表型少见有明显的家族分布。除非在发作室速时发现有短耦联间期的室早诱发室速，否则常易漏诊。目前其潜在的遗传学病因尚未发现。
, 百拇医药
不同临床表型的肥厚型心肌病
HCM也是一种致心律失常性遗传疾病，可引起猝死。HCM的一种变异型也可以没有或仅有轻度的心肌肥厚，其基因缺陷可能在TNT(Troponin)基因。
Watkins首次提出TNT突变体可能存在于15%的HCM患者，这类HCM患者心肌轻度肥厚，心律失常事件及猝死的发生率高。TNT基因缺陷可能存在不完全外显遗传，Moolman等人报告，超声仅可诊断40%的遗传表型，结合超声及ECG诊断遗传表型可达80%。
在寻找HCM不完全显性遗传的致病遗传基因中，分子生物学诊断尤其有价值。目前对诊断原发室颤的患者，随后发现是有TNT突变的HCM患者还较少认识，这方面有待进一步研究证明。
结论
近年来，由于对遗传性疾病认识的进展，发现很大一部分心源性猝死患者可能也存在潜在的遗传学异常。有些遗传学异常有特异ECG表现，如BS、LQTS及儿茶酚胺性室速，后者的特征性双相室速与hRyR2基因缺陷有关。心脏病学家重新重视遗传在不同原因心源性猝死中的作用，重视ECG分析，找出特异ECG变化，从而可能揭示一些不明原因心源性猝死的病因。
目前，与遗传缺陷有关的、无明显临床表型的不明原因的心源性猝死患者的比例尚不清楚。甚至少见的遗传疾病的流行情况也不完全清楚。但是，我们已知：(1)大多数的遗传性疾病存在不完全外显遗传；(2)有遗传基础的致心律失常性疾病要比以往认识的多。因此，可以推测，IVF患者虽然心脏无明显异常，但由于存在遗传性致心律失常基础，所以心电处于不稳定状态 。, 百拇医药
如左图隐匿性致心律失常综合征
1999年提出的一种假说认为，无原因可查的心源性猝死可能存在隐匿的致心律失常的基础病变。IVF患者心脏看似正常，可能已有亚临床电生理异常如：长QT间期综合征(LQTS)或Brugada综合征(BS)。上述两种异常的基础病因是心脏离子通道遗传异常，常可通过心电图(ECG)得以诊断。QT间期无明显延长或ST段不抬高可除外上述诊断。
心电图诊断LQTS及BS的敏感性不高
ECG诊断LQTS及BS的敏感性还不清楚，但有些患者(LOTS或BS)ECG确实表现正常。Garson等人在发现LQTS的遗传机制之前报告，6%的患者QT间期可正常。随后Vincent等人证明，63%KvLQT1基因表型的家族成员QT间期介于410ms与470ms之间，与无此基因携带者的QT间期的范围有部分重叠。
, http://www.100md.com
最近调查研究表明，临床上靠ECG诊断LQTS可能漏诊。研究通过比较临床和分子生物学诊断，来评价ECG诊断LQTS的敏感性。研究中收集了临床上散发的9例LQTS(家族成员无晕厥史，12导联ECG无QT间期延长)。分子生物学研究表明，5个 先证者均有来自ECG表现正常的父亲的遗传缺陷。研究发现，LQTS在家族成员中的发病率为17%，ECG的敏感性仅为25%，提示多数家族患病成员可能并不能单靠临床检查手段得以确诊。
流行病学资料表明，BS可能是IVF的一个重要病因。BS和IVF均以男性居多，多在30岁左右发病。由于BS的典型ECG表现(V1-3ST段抬高伴不完全右束支传导阻滞)常间歇出现，易漏诊，因此反复的ECG检查和动态心电图检查显得更为重要。
对钠通道阻滞剂可100%激发BS的ECG表现的提法仍有争议。近来研究表明，ECG分析或药物激发试验有局限性。有研究发现，在携带2个心脏钠通道基因(SCN5A基因)缺陷的家系中，临床表型不足20%。在普洛帕酮治疗房颤时出现BS样ECG表现的BS病例，停用普洛帕酮后ECG恢复，氟卡因激发试验也未能诱发出ST段抬高。
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基因缺陷与IVF
遗传性疾病的严重程度与ECG表现的异常程度相关。非常长的QT间期或明显的ST段抬高确实提示发生心脏事件的危险增高，但是不能因此推断ECG正常的基因缺陷携带者无发生猝死的危险。
对尸解无阳性发现的猝死患者进行分子学筛查
近来，Ackerman等人发现了一例游泳时猝死的年轻女性有KvLQT1基因隐匿突变，此患者的ECG QT间期延长。Priori等人分析了20例心源性猝死患者的DNA，筛查KvLQT1基因，其中5例患者发现有此基因的遗传缺陷，1例是2个月的婴儿。
阴性临床检查的基因分析
隐匿性基因疾病可能是特发猝死的病因。Priori等人对ECG正常的IVF生存者进行了DNA筛查，发现3个基因突变体(3/20例，15%)：1例KvLQT1基因突变，2例SCN5A基因突变，后2例IVF生存者临床诊断不明确。由于缺乏临床表型无法诊断这2例患者是LQTS或BS。进一步基因研究可能澄清这种基因缺陷引起的后果，从而确立临床诊断。
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导致心脏正常的心源性猝死的其他遗传疾病
儿茶酚胺性多形室速
Coumel及Leenhardt首次描述了这一疾病：应激诱发双相多形室速，患者无器质性心脏病，无心脏复极异常。约有三分之一的病例有青年人猝死或应激诱发晕厥的家族史。多数患者无患病亲属，提示可能是直接突变或不完全外显遗传。症状出现的年龄平均为8岁，因此，本疾病的特点是儿童期首次发病。运动试验或异丙肾上腺素静脉点滴可诱发多形室速。
1999年Swan等人描述了两个家系，应激可诱发多形室速，基因定位于染色体1q42～q43。临床表型与Coumel及Leenhardt的描述类似，但Swan等人描述的家系心律失常事件发生时间较晚，因此作者认为可能是一种新的疾病。近来Priori等人在4个儿茶酚胺室速先证患者发现了心脏ryanodine受体基因的突变体，因此认为，儿茶酚胺双相室速是一种致心律失常性遗传疾病，儿童与成年人均可发病。携带有同样基因突变的患者其临床表型可以不同，提示Coumel与Swan描述的可能是同一种临床疾病。
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原因不明的青年人猝死可能存在遗传性缺陷。约三分之一临床上不明原因的多形性室速的病因可能是hRyR2基因突变，因此可能类似LQTS及BS，有遗传异质性。调节细胞内钙的蛋白应当成为其他遗传性的致心律失常疾病的候选基因。
致心律失常性右室发育不良的致病基因定位于1q42-q43，可能与hRyR2基因缺陷(儿茶酚胺室速的等位基因)有关。hRyR2基因缺陷如何引起右室心肌病仍待进一步阐明。
分子遗传学表明，不同表型的疾病可能是同一基因突变的结果(如等位基因疾病)，如SCN5A与3种临床疾病(LQTS，BS及Lev-Lenegre疾病)表型有关。临床上不同疾病间意外的基因连锁的典型实例是肥厚型心肌病(HCM)与扩张型心肌病(DCM)，其突变均在β肌动蛋白的重链和心脏肌钙蛋白T基因。
短耦联间期的尖端扭转室速
短耦联间期的尖端扭转室速是另一类家族性致心律失常综合征，可导致猝死，1994年由Leenhardt首次描述。这类患者的心脏结构正常，猝死为其首发的临床表现，此疾病表型少见有明显的家族分布。除非在发作室速时发现有短耦联间期的室早诱发室速，否则常易漏诊。目前其潜在的遗传学病因尚未发现。
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不同临床表型的肥厚型心肌病
HCM也是一种致心律失常性遗传疾病，可引起猝死。HCM的一种变异型也可以没有或仅有轻度的心肌肥厚，其基因缺陷可能在TNT(Troponin)基因。
Watkins首次提出TNT突变体可能存在于15%的HCM患者，这类HCM患者心肌轻度肥厚，心律失常事件及猝死的发生率高。TNT基因缺陷可能存在不完全外显遗传，Moolman等人报告，超声仅可诊断40%的遗传表型，结合超声及ECG诊断遗传表型可达80%。
在寻找HCM不完全显性遗传的致病遗传基因中，分子生物学诊断尤其有价值。目前对诊断原发室颤的患者，随后发现是有TNT突变的HCM患者还较少认识，这方面有待进一步研究证明。
结论
近年来，由于对遗传性疾病认识的进展，发现很大一部分心源性猝死患者可能也存在潜在的遗传学异常。有些遗传学异常有特异ECG表现，如BS、LQTS及儿茶酚胺性室速，后者的特征性双相室速与hRyR2基因缺陷有关。心脏病学家重新重视遗传在不同原因心源性猝死中的作用，重视ECG分析，找出特异ECG变化，从而可能揭示一些不明原因心源性猝死的病因。
目前，与遗传缺陷有关的、无明显临床表型的不明原因的心源性猝死患者的比例尚不清楚。甚至少见的遗传疾病的流行情况也不完全清楚。但是，我们已知：(1)大多数的遗传性疾病存在不完全外显遗传；(2)有遗传基础的致心律失常性疾病要比以往认识的多。因此，可以推测，IVF患者虽然心脏无明显异常，但由于存在遗传性致心律失常基础，所以心电处于不稳定状态 。, 百拇医药