基因治疗冠心病的研究进展
临床试验的意义
Rosengart等给21例病人心肌内注射VEGF基因转移载体的研究揭示，直接心肌内投给Ad(GV)VEGF121.10，看来在有显著临床特征的冠状动脉病的病人中耐受良好，无不良作用，未发生心肌慢性炎症或坏死的证据。本研究虽是Ⅰ期临床试验，但在很有限的病例中，初步显示了基因治疗冠心病、心绞痛有肯定的疗效。似乎应当尽快开始Ⅱ期临床试验。
大多数严重冠状动脉疾病的病人都有正常的基线心肌血流。因此，在这些病人中，目的在于诱发治疗性血管生成的介入措施，应当在没有慢性缺血的情况下引起新血管的生长。本研究检验了腺病毒介导的重组分泌型酸性成纤维细胞生长因子[Sp+aFGF(1-154)]基因，被转移到一条大的心外冠状动脉时，是否可以诱发新的血管生成，以及在注射(转移)部位附近作冠状动脉结扎后，是否减小心梗的危险区。在使冠状动脉闭塞前15天，对家兔分别进行心肌内AdCMV.Sp+aFGF(1-154)和AdCMV.NLSbetagal(1(109 pfu)或盐水的注射。暴露于AdCMV.Sp+aFGF(1-154)的组织中aFGF(1-154)的mRNA转录物存在达12天。在使冠状动脉闭塞之后，用AdCMV.Sp+aFGF(1-154)处理的动物显示心梗危险区减小50%(与对照比，P< 0.01)。组织学分析显示，心肌壁内小动脉长度密度(length density)增加了2倍(与对照比，P < 0.01)；在暴露于AdCMV.Sp+aFGF(1-154)的心肌中，毛细血管网的长度增加了17%(P< 0.001)。因此，用AdCMV.Sp+aFGF(1-154)作基因治疗，在无慢性缺血的心肌也可诱发血管生成。新形成的侧支血管为在其后冠状动脉闭塞时在诱发血管生成区减小心梗危险区提供解剖学基础。
, 百拇医药
无法手术的冠心病患者的希望
从内科方面难治、并且过去经历了CABG和(或)经皮血运重建的病人，根据冠脉造影结果有弥漫性远端疾病或缺乏侧支血管的病人，往往被认为是“无法手术”的病人。Symes等进行了一项Ⅰ期临床试验，以评估编码血管内皮生长因子(ph-VEGF165)的质粒DNA，在这类病人作心肌内转染的安全性和生物活性。研究人员为20例患有三级至四级心绞痛，在运动负荷甲氧乙腈(sestamibi)扫描时出现可逆性缺血，并且“无法手术”的冠心病病人(15例男性，5例女性，年龄为48～74岁)，经左前胸的微小开口，直接将ph-VEGF165(125 μg, n=10; 250 μg,n=10)注射到心肌内。
结果表明，所有病人都安全地耐受了手术，并且在手术台上即拔管。未出现围术期的心梗、血液动力学不稳定、或心室功能改变。平均住院时间为3.9天。有1例病人在治疗后期 (4个月时)死亡。在治疗后14天时，血浆VEGF蛋白质水平由治疗前的30.6±4.1 pg/ml升高到了73.7±10.1 pg/ml (P< 0.0002), 至90天时回到了基线水平。
, 百拇医药
被随访到90天的16例病人全部都报告心绞痛次数减少(每周硝酸甘油片的用量从治疗前的60.2±4.9片，减少到90天时的3.5±1.6片，P< 0.0001)。有70%(7/10)的病人在60天时完全没有心绞痛。在60天时，在17例病人中的13例(包括250 μg组中8例病人中的7例)，在单光子发射计算机化体层(SPECT)甲氧乙腈扫描时所见的缺血性缺损有减少。在60天时，劳力时灌注分数从基线的19.4±3.7减少到了15.9±3.4(P=0.025)。所有在60天时评价的病人，都看到了至少1支闭塞了的血管侧支充盈改善的血管造影的证据。
结论：用phVEGF165通过微小的胸部切口作直接的心肌基因转移，可以安全地完成，并且使这些患有“不可手术”的冠心病病人的症状显著改善。
死亡病例分析
死亡的那例病人系71岁的女性，有高血压、糖尿病，曾经接受3次冠状动脉搭桥术，最后的一次是在基因治疗前9个月作的微创直接冠脉搭桥术(左乳内动脉至左前降支)。她的射血分数为25%, 在sestamibi扫描时发现有下壁心肌缺血。她顺利地经受了基因治疗，但在手术第2天出现了快速型心房颤动，并有血液动力学受损，需要作心脏转复。这导致了病人心脏停博，因此出现了轻度缺氧性脑病、肾衰竭，并需要作长时间的呼吸器支持。手术后7周病人出院，但在一家康复中心患了吸入性肺炎，并最终死于其肺部并发症。(文中未直接提及此例病人的死亡是否与基因治疗有关系，但结论和讨论中都提到本文所述基因治疗方法是安全的)。(上期参阅2001年2月15日第18、19版)
(映月) , 百拇医药
Rosengart等给21例病人心肌内注射VEGF基因转移载体的研究揭示，直接心肌内投给Ad(GV)VEGF121.10，看来在有显著临床特征的冠状动脉病的病人中耐受良好，无不良作用，未发生心肌慢性炎症或坏死的证据。本研究虽是Ⅰ期临床试验，但在很有限的病例中，初步显示了基因治疗冠心病、心绞痛有肯定的疗效。似乎应当尽快开始Ⅱ期临床试验。
大多数严重冠状动脉疾病的病人都有正常的基线心肌血流。因此，在这些病人中，目的在于诱发治疗性血管生成的介入措施，应当在没有慢性缺血的情况下引起新血管的生长。本研究检验了腺病毒介导的重组分泌型酸性成纤维细胞生长因子[Sp+aFGF(1-154)]基因，被转移到一条大的心外冠状动脉时，是否可以诱发新的血管生成，以及在注射(转移)部位附近作冠状动脉结扎后，是否减小心梗的危险区。在使冠状动脉闭塞前15天，对家兔分别进行心肌内AdCMV.Sp+aFGF(1-154)和AdCMV.NLSbetagal(1(109 pfu)或盐水的注射。暴露于AdCMV.Sp+aFGF(1-154)的组织中aFGF(1-154)的mRNA转录物存在达12天。在使冠状动脉闭塞之后，用AdCMV.Sp+aFGF(1-154)处理的动物显示心梗危险区减小50%(与对照比，P< 0.01)。组织学分析显示，心肌壁内小动脉长度密度(length density)增加了2倍(与对照比，P < 0.01)；在暴露于AdCMV.Sp+aFGF(1-154)的心肌中，毛细血管网的长度增加了17%(P< 0.001)。因此，用AdCMV.Sp+aFGF(1-154)作基因治疗，在无慢性缺血的心肌也可诱发血管生成。新形成的侧支血管为在其后冠状动脉闭塞时在诱发血管生成区减小心梗危险区提供解剖学基础。
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无法手术的冠心病患者的希望
从内科方面难治、并且过去经历了CABG和(或)经皮血运重建的病人，根据冠脉造影结果有弥漫性远端疾病或缺乏侧支血管的病人，往往被认为是“无法手术”的病人。Symes等进行了一项Ⅰ期临床试验，以评估编码血管内皮生长因子(ph-VEGF165)的质粒DNA，在这类病人作心肌内转染的安全性和生物活性。研究人员为20例患有三级至四级心绞痛，在运动负荷甲氧乙腈(sestamibi)扫描时出现可逆性缺血，并且“无法手术”的冠心病病人(15例男性，5例女性，年龄为48～74岁)，经左前胸的微小开口，直接将ph-VEGF165(125 μg, n=10; 250 μg,n=10)注射到心肌内。
结果表明，所有病人都安全地耐受了手术，并且在手术台上即拔管。未出现围术期的心梗、血液动力学不稳定、或心室功能改变。平均住院时间为3.9天。有1例病人在治疗后期 (4个月时)死亡。在治疗后14天时，血浆VEGF蛋白质水平由治疗前的30.6±4.1 pg/ml升高到了73.7±10.1 pg/ml (P< 0.0002), 至90天时回到了基线水平。
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被随访到90天的16例病人全部都报告心绞痛次数减少(每周硝酸甘油片的用量从治疗前的60.2±4.9片，减少到90天时的3.5±1.6片，P< 0.0001)。有70%(7/10)的病人在60天时完全没有心绞痛。在60天时，在17例病人中的13例(包括250 μg组中8例病人中的7例)，在单光子发射计算机化体层(SPECT)甲氧乙腈扫描时所见的缺血性缺损有减少。在60天时，劳力时灌注分数从基线的19.4±3.7减少到了15.9±3.4(P=0.025)。所有在60天时评价的病人，都看到了至少1支闭塞了的血管侧支充盈改善的血管造影的证据。
结论：用phVEGF165通过微小的胸部切口作直接的心肌基因转移，可以安全地完成，并且使这些患有“不可手术”的冠心病病人的症状显著改善。
死亡病例分析
死亡的那例病人系71岁的女性，有高血压、糖尿病，曾经接受3次冠状动脉搭桥术，最后的一次是在基因治疗前9个月作的微创直接冠脉搭桥术(左乳内动脉至左前降支)。她的射血分数为25%, 在sestamibi扫描时发现有下壁心肌缺血。她顺利地经受了基因治疗，但在手术第2天出现了快速型心房颤动，并有血液动力学受损，需要作心脏转复。这导致了病人心脏停博，因此出现了轻度缺氧性脑病、肾衰竭，并需要作长时间的呼吸器支持。手术后7周病人出院，但在一家康复中心患了吸入性肺炎，并最终死于其肺部并发症。(文中未直接提及此例病人的死亡是否与基因治疗有关系，但结论和讨论中都提到本文所述基因治疗方法是安全的)。(上期参阅2001年2月15日第18、19版)
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