转基因鼠与人类神经变性疾病
本报讯 Deng等介绍了肌萎缩侧索硬化(ALS)和阿尔茨海默病(AD) 等多种神经变性病转基因小鼠模型。(Arch Neurol 2000，57 ∶695)
ALS：第21对染色体上的铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因是目前已知的唯一一个突变后可引起家族性ALS的基因。约20%的家族性ALS病人有SOD1突变。通过G93A突变构建了第1个变异的ALS转基因鼠，G93A突变使人类患ALS。表达高水平突变SOD1(G93A)的小鼠产生的表型及疾病与人类的ALS相似。过度表达SOD1的G37R突变转基因小鼠也产生严重的进行性运动神经元病。Ripps等导入小鼠SOD1、G86R(相当于人类的G85R)突变，构建了另一种转基因鼠。G86R小鼠的脊髓、脑干、新大脑皮层的运动神经元亦呈现变性改变。这三种SOD1突变转基因鼠的共同特征是，具有较多突变SOD1基因拷贝数和较高活性的小鼠，瘫痪出现较早。这充分证明ALS的发病受突变的SOD1蛋白量的影响。
AD：10%的AD病人为家族性，呈常染色体显性遗传。已发现三种基因突变：淀粉样蛋白前体蛋白(APP)，早老素1(PS1)和早老素2(PS2)。有载脂蛋白E4(apoE4)等位基因，是迟发性AD的明显危险因子。1995年，Games等用Val717Phe突变构建了一个包含人类APP基因全长cDNA的杂交转基因。该基因的APP表达水平比标准cDNA高的多。
Duff等利用血小板源性生长因子β2启动子促进神经元的表达，构建了几种过度表达PS1的转基因鼠，发现表达突变型PS1可选择性地增加淀粉样蛋白β42。为了探讨APP与PS间的相互作用，Holcomb等构建了携带突变型APP、PS1转基因的双重转基因鼠，发现突变型PS1对突变型APP转基因鼠的淀粉样蛋白β斑块形成有增强作用。
(王瑞金), 百拇医药
ALS：第21对染色体上的铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因是目前已知的唯一一个突变后可引起家族性ALS的基因。约20%的家族性ALS病人有SOD1突变。通过G93A突变构建了第1个变异的ALS转基因鼠，G93A突变使人类患ALS。表达高水平突变SOD1(G93A)的小鼠产生的表型及疾病与人类的ALS相似。过度表达SOD1的G37R突变转基因小鼠也产生严重的进行性运动神经元病。Ripps等导入小鼠SOD1、G86R(相当于人类的G85R)突变，构建了另一种转基因鼠。G86R小鼠的脊髓、脑干、新大脑皮层的运动神经元亦呈现变性改变。这三种SOD1突变转基因鼠的共同特征是，具有较多突变SOD1基因拷贝数和较高活性的小鼠，瘫痪出现较早。这充分证明ALS的发病受突变的SOD1蛋白量的影响。
AD：10%的AD病人为家族性，呈常染色体显性遗传。已发现三种基因突变：淀粉样蛋白前体蛋白(APP)，早老素1(PS1)和早老素2(PS2)。有载脂蛋白E4(apoE4)等位基因，是迟发性AD的明显危险因子。1995年，Games等用Val717Phe突变构建了一个包含人类APP基因全长cDNA的杂交转基因。该基因的APP表达水平比标准cDNA高的多。
Duff等利用血小板源性生长因子β2启动子促进神经元的表达，构建了几种过度表达PS1的转基因鼠，发现表达突变型PS1可选择性地增加淀粉样蛋白β42。为了探讨APP与PS间的相互作用，Holcomb等构建了携带突变型APP、PS1转基因的双重转基因鼠，发现突变型PS1对突变型APP转基因鼠的淀粉样蛋白β斑块形成有增强作用。
(王瑞金), 百拇医药