揭示肾上腺素受体亚型在心血管中作用
心血管病是严重危害人类健康的疾病，其发病率居各类疾病之首。作为心血管功能活动最重要的调节体系之一，交感—儿茶酚胺系统参与许多心血管疾病的发生、发展。北京大学医学部韩启德院士提出了肾上腺素受体(AR)各种亚型的整体研究概念，并领导课题组以该系统中的多种AR亚型为研究的切入点，进行了“肾上腺素受体多种亚型在心血管共存的生理与病理意义”研究。该项目日前获教育部中国高校自然科学奖一等奖。
研究人员采用药理学、生理学、病理生理学等研究方法，结合分子生物学实验技术，在整体和细胞水平进行了系统研究。其结果如下：
1. 鉴定了α1 AR各亚型在心肌组织中的分布：大鼠心肌组织中α1 AR中三种亚型所占的比例分别为α1A AR(25%)、α1B AR (40%)、α1D AR(30%)。
2.判明α1 AR亚型在心肌血管平滑肌收缩功能中所扮演的角色：在左心房正性变力效应中，α1A 和α1B AR两种亚型具有相似的重要作用，而α1D AR亚型则几乎不参与；在大鼠主动脉、肺动脉和肠系膜动脉中，介导收缩血管的受体亚型主要为α1D AR,在肾动脉主要为α1A，在尾动脉和门静脉则α1 AR三种亚型共同参与。同时，还证明了α1 AR亚型存在时，可以掩盖α2B AR的收缩血管作用。
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3.判明了不同α1 AR亚型在乳鼠心肌细胞生长过程中所起的作用：α1A AR引起蛋白质合成效率最高，α1D AR则几乎不参与。
4.检测了α1 AR三种亚型与β AR之间的交互作用，并初步探讨其中的机制：α1A AR能抑制βAR介导的正性变力效应，α1B AR则能增强βAR介导的正性变力效应，主要是通过影响腺苷酸环化酶活化的上游环节，但并不影响βAR和G蛋白的活化。另外，β-1和β2 AR都能显著增强α1AR介导的蛋白质合成，且这种亚型发挥作用的机制可能一致。
5.检测了不同组织中不同α1 AR亚型减敏反应的差别：α1A和1D AR都能发生减敏，但后者更易产生这种反应。这种差别不仅与α1 AR亚型所处的细胞内环境有关，如处于不同的血管组织(主动脉和肾动脉等)，也与这些受体自身的贮备有关。
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6.初步判明了参与调节整体和局部血压的主要α1 AR亚型：参与全身阻力血管和整体血压调节的主要为α1A AR，而参与肠系膜和后肢阻力血管床调节的α1 AR亚型主要为α1A AR。α1A AR调节后者血管张力的机制，则与胞浆游离钙的水平及酪氨酸激酶的活性有关。
7.深入了解了不同年龄和不同病理状态下心血管系统α1 AR亚型表达和功能的改变：随年龄的增大，大鼠心肌组织中α1 A和1D AR亚型的数量逐渐减少，α1B AR亚型数量无显著变化，但三种亚型对正性变力效应的贡献比例不变；在主动脉，三种亚型的数量都逐渐降低，10周龄时，介导收缩功能的受体亚型主要是α1D AR，12月龄时则主要是α1A AR；在肾动脉，仅有α1B AR亚型的表达在24月龄时显著降低；在肠系膜动脉和肺动脉，三种亚型的数量均无明显变化。与正常大鼠相比，12月龄时的SHR大鼠主动脉，α1D AR亚型的数量显著增多，且取代了α1A AR亚型，成为主要介导收缩功能的α1 AR。在甲状腺功能低下时，心肌组织中α1A和1B AR的表达减弱，α1D AR的表达增强；而在甲状腺功能亢进的状态下，α1 AR三种亚型的表现情况则正好相反；在这两种情况下，α1 AR的正性变力效应均减弱。在胰岛素抵抗性高血压大鼠的心肌组织中，α1B AR的表达增强，α1D AR的表达减弱，α1A AR的表达则无明显改变；而其血管组织中的α1 AR亚型的选择性作用：四氢小檗碱及其同系物均为α1 AR的拮抗剂，但无亚型选择性；盐酸啡洛普对α1 A和1D AR亚型的亲和性略高于对α1B AR 亚型的亲和性；哌唑嗪的4种同系物对α1 AR不同亚型具有很高的选择性。
傅东红, http://www.100md.com
研究人员采用药理学、生理学、病理生理学等研究方法，结合分子生物学实验技术，在整体和细胞水平进行了系统研究。其结果如下：
1. 鉴定了α1 AR各亚型在心肌组织中的分布：大鼠心肌组织中α1 AR中三种亚型所占的比例分别为α1A AR(25%)、α1B AR (40%)、α1D AR(30%)。
2.判明α1 AR亚型在心肌血管平滑肌收缩功能中所扮演的角色：在左心房正性变力效应中，α1A 和α1B AR两种亚型具有相似的重要作用，而α1D AR亚型则几乎不参与；在大鼠主动脉、肺动脉和肠系膜动脉中，介导收缩血管的受体亚型主要为α1D AR,在肾动脉主要为α1A，在尾动脉和门静脉则α1 AR三种亚型共同参与。同时，还证明了α1 AR亚型存在时，可以掩盖α2B AR的收缩血管作用。
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3.判明了不同α1 AR亚型在乳鼠心肌细胞生长过程中所起的作用：α1A AR引起蛋白质合成效率最高，α1D AR则几乎不参与。
4.检测了α1 AR三种亚型与β AR之间的交互作用，并初步探讨其中的机制：α1A AR能抑制βAR介导的正性变力效应，α1B AR则能增强βAR介导的正性变力效应，主要是通过影响腺苷酸环化酶活化的上游环节，但并不影响βAR和G蛋白的活化。另外，β-1和β2 AR都能显著增强α1AR介导的蛋白质合成，且这种亚型发挥作用的机制可能一致。
5.检测了不同组织中不同α1 AR亚型减敏反应的差别：α1A和1D AR都能发生减敏，但后者更易产生这种反应。这种差别不仅与α1 AR亚型所处的细胞内环境有关，如处于不同的血管组织(主动脉和肾动脉等)，也与这些受体自身的贮备有关。
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6.初步判明了参与调节整体和局部血压的主要α1 AR亚型：参与全身阻力血管和整体血压调节的主要为α1A AR，而参与肠系膜和后肢阻力血管床调节的α1 AR亚型主要为α1A AR。α1A AR调节后者血管张力的机制，则与胞浆游离钙的水平及酪氨酸激酶的活性有关。
7.深入了解了不同年龄和不同病理状态下心血管系统α1 AR亚型表达和功能的改变：随年龄的增大，大鼠心肌组织中α1 A和1D AR亚型的数量逐渐减少，α1B AR亚型数量无显著变化，但三种亚型对正性变力效应的贡献比例不变；在主动脉，三种亚型的数量都逐渐降低，10周龄时，介导收缩功能的受体亚型主要是α1D AR，12月龄时则主要是α1A AR；在肾动脉，仅有α1B AR亚型的表达在24月龄时显著降低；在肠系膜动脉和肺动脉，三种亚型的数量均无明显变化。与正常大鼠相比，12月龄时的SHR大鼠主动脉，α1D AR亚型的数量显著增多，且取代了α1A AR亚型，成为主要介导收缩功能的α1 AR。在甲状腺功能低下时，心肌组织中α1A和1B AR的表达减弱，α1D AR的表达增强；而在甲状腺功能亢进的状态下，α1 AR三种亚型的表现情况则正好相反；在这两种情况下，α1 AR的正性变力效应均减弱。在胰岛素抵抗性高血压大鼠的心肌组织中，α1B AR的表达增强，α1D AR的表达减弱，α1A AR的表达则无明显改变；而其血管组织中的α1 AR亚型的选择性作用：四氢小檗碱及其同系物均为α1 AR的拮抗剂，但无亚型选择性；盐酸啡洛普对α1 A和1D AR亚型的亲和性略高于对α1B AR 亚型的亲和性；哌唑嗪的4种同系物对α1 AR不同亚型具有很高的选择性。
傅东红, http://www.100md.com