阿片样物质与镇痛药的药理学进展
在国际麻醉研究学会第75届年会上(IARS 2001)，Bovill医师报告了阿片类药和镇痛药的药理学研究进展。
阐明阿片样物质药理学的分子学过程是近十年来最显著的进展之一，也使人们对伤害感受的信息过程有了进一步的了解。这项非常复杂的过程涉及多种神经肽、神经递质及其受体。而这些进展也导致了对急、慢性疼痛处理的新进展。
阿片样物质(Opioids)
最近已克隆出三种经典的阿片受体(μ、δ及κ)，并已确定了其核苷酸序列，这些阿片样物质受体属于G蛋白偶联受体类。阿片样物质受体的内源性配体是脑啡肽、内啡肽和强啡肽，分别由特定基因编码。这些五肽与阿片样物质受体的亲和力各不相同，均不仅仅与一种阿片样物质受体结合。一种新型高选择性的μ受体内源性肽—内胚肽(endomorphine),包括内胚肽-1和内胚肽-2，其结构均系四肽，但却与其它内源性阿片样肽无关。它们在中枢神经系统的分布反映μ受体分布情况，并显示出对μ受体有极高的亲和力和选择性，它们与μ受体结合的亲和力比δ和κ受体大1000倍以上，因此被认为是μ受体的内源性配体。
, 百拇医药
尽管内源性阿片样物质有镇痛作用，但由于肽酶的快速生物降解所以临床不能应用。β-内啡肽对酶的降解比脑啡肽更具抵抗力但也不能通过血脑屏障，鞘内注入可产生持久的强效镇痛作用。已证明给动物用脑啡肽酶抑制剂能镇痛，目前已对混合型脑啡肽降解酶抑制剂进行临床前的试验。
克隆的阿片受体具有高度的同源性，其中65%的氨基酸序列相似，它们的最大差别在于细胞膜外襻以及氨基端和羧基端。阿片样物质受体的配体中，一部分介导信息传递，另一部分决定受体的选择性。
阿片样物质受体产生的作用主要属抑制性，而激动剂则抑制腺苷酸环化酶(减少cAMP的生成)，关闭N型电压控制的钙通道，开放钙依赖性钾离子通道，结果引起超极化，从而降低神经兴奋性。另外，细胞内钙离子的改变也影响神经递质的释放和调节蛋白激酶的活性。据观察同时使用极小剂量的拮抗剂能显著增强阿片样物质激动剂的镇痛效果，故应用超小量的纳络酮或纳美酚(长效吗啡拮抗剂)能显著减少病人术后吗啡用量，并减轻呕吐和瘙痒等副作用。
, 百拇医药
新型阿片样物质
阿片样物质激动剂的主要副作用是呼吸抑制，它与κ受体相互作用则并不引起呼吸抑制，但是，κ受体激动剂也产生另一系列副作用，包括对运动机能的损害、镇静、中枢神经系统失调及利尿等。最近报道首次应用新型μ、δ、κ混合阿片受体激动剂(DPI 3290)对人体的研究，因为经动物实验已证实DPI 3290有很强的镇痛作用，但呼吸抑制却很小，所以对这种新阿片类药物需作进一步探索。另一种强效阿片类药物，14-甲氧美托酮，经狗实验已证实不引起呼吸抑制，而且血压下降和心跳减慢也比舒芬太尼轻。14-甲氧美托酮很可能是μ和κ受体激动剂，因为其全部作用均可被纳曲酮拮抗。
移植能产生阿片样物质的细胞
治疗癌痛的一种新方法是将能分泌或产生阿片样物质的细胞移植入脑脊液中。肾上腺髓质的嗜铬细胞可产生大量阿片类肽。将肾上腺髓质组织或嗜铬细胞植入动物的蛛网膜下腔，可产生强效而持久的镇痛效果且不出现神经毒性。这种技术对阿片类药物治疗无效的棘手癌痛病人，不但可明显改善疼痛症状又能减少阿片类药物的用量。
, http://www.100md.com
选择性COX-2抑制剂
非类固醇类抗炎药
(NSAIDs)通过抑制环氧化酶(COX)而产生药理作用，COX有两种同工酶：COX-1和COX-2。应用NSAIDs治疗时的毒性作用大多是由抑制COX-1所引起，而抑制COX-2有治疗作用。选择性抑制COX-2的化合物具有镇痛消炎作用，而且很少伴随胃和肾毒性。因为血小板上只有COX-1，因此选择性COX-2抑制剂不影响止血功能。但越来越多的证据表明，这两种COX的生理病理的区别并不明显，其活性在很大程度上是交错重叠的。
尽管长时间应用高度选择性COX-2抑制剂可能受到限制，但术后用于止痛还是有效的。此外它们还能抑制细胞因子的产生，因此有利于改善手术和外伤后的转归。美国FDA最近批准塞来昔布和罗非昔布，它们对COX-2的选择性分别比COX-1高出400～1000倍。一种新型COX-2抑制剂parecoxib可作静注或肌注，目前正在进行临床试验。如果选择性COX-2抑制剂有注射剂型，将改变围术期病人疼痛的处理手段。
, 百拇医药
氯胺酮
氯胺酮用作麻醉药已有三十多年，由于副作用而使其应用受限。现已知其机制涉及多种受体，包括N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)和非-NMDA谷氨酸受体，除此之外还有烟碱及毒蕈碱受体和阿片样物质受体。它与NMDA受体的非竞争性结合可能是主要的。氯胺酮不仅有麻醉和镇痛作用，当用其重复刺激脊髓背角C神经纤维后发现可结束中枢神经系统的敏感状态，这与NMDA受体有关。这使人们应用氯胺酮作超前镇痛产生很大兴趣。经验证明，静注小剂量氯胺酮复合硬膜外吗啡可提高超前镇痛效果；硬膜外注射氯胺酮加吗啡和局麻药也可超前镇痛，但硬膜外注氯胺酮是否有脊髓毒性应进一步探索。小剂量静注氯胺酮(< 20 μg/kg/min)对术后镇痛有效。
抗胆碱酯酶
毒蕈碱样胆碱能受体集中于脊髓后角的表层中，并与感受伤害的调节有关。毒蕈碱样激动剂和胆碱酯酶抑制剂也均可用于处理急性疼痛。经腰段鞘内注入新斯的明可使脑脊液中的乙酰胆碱浓度增加，并对有害刺激产生镇痛作用。曾有人报告蛛网膜下或硬膜外注入新斯的明并伍用局麻药或阿片类药物对术后镇痛有效。关节内注入新斯的明也可作为膝关节手术后镇痛。椎管内应用新斯的明的主要副作用是与剂量相关的呕吐。
邓硕曾摘译自(IARS 2001 Review Course Lectures), 百拇医药
阐明阿片样物质药理学的分子学过程是近十年来最显著的进展之一，也使人们对伤害感受的信息过程有了进一步的了解。这项非常复杂的过程涉及多种神经肽、神经递质及其受体。而这些进展也导致了对急、慢性疼痛处理的新进展。
阿片样物质(Opioids)
最近已克隆出三种经典的阿片受体(μ、δ及κ)，并已确定了其核苷酸序列，这些阿片样物质受体属于G蛋白偶联受体类。阿片样物质受体的内源性配体是脑啡肽、内啡肽和强啡肽，分别由特定基因编码。这些五肽与阿片样物质受体的亲和力各不相同，均不仅仅与一种阿片样物质受体结合。一种新型高选择性的μ受体内源性肽—内胚肽(endomorphine),包括内胚肽-1和内胚肽-2，其结构均系四肽，但却与其它内源性阿片样肽无关。它们在中枢神经系统的分布反映μ受体分布情况，并显示出对μ受体有极高的亲和力和选择性，它们与μ受体结合的亲和力比δ和κ受体大1000倍以上，因此被认为是μ受体的内源性配体。
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尽管内源性阿片样物质有镇痛作用，但由于肽酶的快速生物降解所以临床不能应用。β-内啡肽对酶的降解比脑啡肽更具抵抗力但也不能通过血脑屏障，鞘内注入可产生持久的强效镇痛作用。已证明给动物用脑啡肽酶抑制剂能镇痛，目前已对混合型脑啡肽降解酶抑制剂进行临床前的试验。
克隆的阿片受体具有高度的同源性，其中65%的氨基酸序列相似，它们的最大差别在于细胞膜外襻以及氨基端和羧基端。阿片样物质受体的配体中，一部分介导信息传递，另一部分决定受体的选择性。
阿片样物质受体产生的作用主要属抑制性，而激动剂则抑制腺苷酸环化酶(减少cAMP的生成)，关闭N型电压控制的钙通道，开放钙依赖性钾离子通道，结果引起超极化，从而降低神经兴奋性。另外，细胞内钙离子的改变也影响神经递质的释放和调节蛋白激酶的活性。据观察同时使用极小剂量的拮抗剂能显著增强阿片样物质激动剂的镇痛效果，故应用超小量的纳络酮或纳美酚(长效吗啡拮抗剂)能显著减少病人术后吗啡用量，并减轻呕吐和瘙痒等副作用。
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新型阿片样物质
阿片样物质激动剂的主要副作用是呼吸抑制，它与κ受体相互作用则并不引起呼吸抑制，但是，κ受体激动剂也产生另一系列副作用，包括对运动机能的损害、镇静、中枢神经系统失调及利尿等。最近报道首次应用新型μ、δ、κ混合阿片受体激动剂(DPI 3290)对人体的研究，因为经动物实验已证实DPI 3290有很强的镇痛作用，但呼吸抑制却很小，所以对这种新阿片类药物需作进一步探索。另一种强效阿片类药物，14-甲氧美托酮，经狗实验已证实不引起呼吸抑制，而且血压下降和心跳减慢也比舒芬太尼轻。14-甲氧美托酮很可能是μ和κ受体激动剂，因为其全部作用均可被纳曲酮拮抗。
移植能产生阿片样物质的细胞
治疗癌痛的一种新方法是将能分泌或产生阿片样物质的细胞移植入脑脊液中。肾上腺髓质的嗜铬细胞可产生大量阿片类肽。将肾上腺髓质组织或嗜铬细胞植入动物的蛛网膜下腔，可产生强效而持久的镇痛效果且不出现神经毒性。这种技术对阿片类药物治疗无效的棘手癌痛病人，不但可明显改善疼痛症状又能减少阿片类药物的用量。
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选择性COX-2抑制剂
非类固醇类抗炎药
(NSAIDs)通过抑制环氧化酶(COX)而产生药理作用，COX有两种同工酶：COX-1和COX-2。应用NSAIDs治疗时的毒性作用大多是由抑制COX-1所引起，而抑制COX-2有治疗作用。选择性抑制COX-2的化合物具有镇痛消炎作用，而且很少伴随胃和肾毒性。因为血小板上只有COX-1，因此选择性COX-2抑制剂不影响止血功能。但越来越多的证据表明，这两种COX的生理病理的区别并不明显，其活性在很大程度上是交错重叠的。
尽管长时间应用高度选择性COX-2抑制剂可能受到限制，但术后用于止痛还是有效的。此外它们还能抑制细胞因子的产生，因此有利于改善手术和外伤后的转归。美国FDA最近批准塞来昔布和罗非昔布，它们对COX-2的选择性分别比COX-1高出400～1000倍。一种新型COX-2抑制剂parecoxib可作静注或肌注，目前正在进行临床试验。如果选择性COX-2抑制剂有注射剂型，将改变围术期病人疼痛的处理手段。
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氯胺酮
氯胺酮用作麻醉药已有三十多年，由于副作用而使其应用受限。现已知其机制涉及多种受体，包括N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)和非-NMDA谷氨酸受体，除此之外还有烟碱及毒蕈碱受体和阿片样物质受体。它与NMDA受体的非竞争性结合可能是主要的。氯胺酮不仅有麻醉和镇痛作用，当用其重复刺激脊髓背角C神经纤维后发现可结束中枢神经系统的敏感状态，这与NMDA受体有关。这使人们应用氯胺酮作超前镇痛产生很大兴趣。经验证明，静注小剂量氯胺酮复合硬膜外吗啡可提高超前镇痛效果；硬膜外注射氯胺酮加吗啡和局麻药也可超前镇痛，但硬膜外注氯胺酮是否有脊髓毒性应进一步探索。小剂量静注氯胺酮(< 20 μg/kg/min)对术后镇痛有效。
抗胆碱酯酶
毒蕈碱样胆碱能受体集中于脊髓后角的表层中，并与感受伤害的调节有关。毒蕈碱样激动剂和胆碱酯酶抑制剂也均可用于处理急性疼痛。经腰段鞘内注入新斯的明可使脑脊液中的乙酰胆碱浓度增加，并对有害刺激产生镇痛作用。曾有人报告蛛网膜下或硬膜外注入新斯的明并伍用局麻药或阿片类药物对术后镇痛有效。关节内注入新斯的明也可作为膝关节手术后镇痛。椎管内应用新斯的明的主要副作用是与剂量相关的呕吐。
邓硕曾摘译自(IARS 2001 Review Course Lectures), 百拇医药