利培酮和氟哌啶醇预防精神分裂症患者复发的比较 A Comparison Of Risper
摘 要
背景 在精神障碍患者中，预防复发是维持治疗的主要目标。我们在精神分裂症和分裂情感性障碍患者中进行了一项长期研究，对新型非典型抗精神病药利培酮与传统神经阻滞剂氟哌啶醇治疗预防复发的效果进行了比较。
方法 在一项有40个研究中心参与的双盲、前瞻性研究中，我们将患有慢性精神分裂症或分裂情感性障碍稳定期的门诊成年患者随机分两组，接受弹性剂量的利培酮或氟哌啶醇治疗一年以上。
结果 在接受随机分组的397例患者中， 2例因未使用研究药物而将其资料剔除；有一个中心的所有30例患者的资料均被研究主办者Janssen研究基金会剔除，原因是对资料完整性有顾虑。治疗持续时间的中位数为：利培酮组364天，氟哌啶醇组238天(P=0.02)。在剩下接受分析的177例利培酮组及188例氟哌啶醇组患者中，分别有44.1%及52.7%的患者由于复发以外的原因中止治疗。在研究结束时，复发风险用Kaplan-Meier生存概率图表示，利培酮组为34%，氟哌啶醇组为60%(P< 0.001)；由Cox模型计算得出，用氟哌啶醇治疗的复发危险比是1.93(95%可信区间为1.33～2.80，P< 0.001)。任何原因引起的早期中止治疗在用氟哌啶醇治疗的患者中更常见(危险比为1.52，95%可信区间为1.18～1.96)。利培酮组患者与氟哌啶醇组患者相比，无论是精神病症状还是锥体外系副作用，其平均严重程度的减少幅度均更大。
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结论 患有精神分裂症和分裂情感性障碍的临床稳定期成年门诊患者，如果接受利培酮治疗，则复发危险比接受氟哌啶醇治疗者低。(N Engl J Med 2002;346:16-22.January 3,2002)
精神分裂症是一种慢性疾病，在美国人群的终身患病率为0.7%1，并具有严重的生理、社会和经济后果2。美国的统计数字表明，精神分裂症给社会造成的经济负担在1990年估计达300亿美元3。这些费用大部分归结于精神病复发的结果4。精神分裂症的病程变化不一5，但大多数患者表现为慢性反复复发性，典型特征是精神症状加重和再次住院。连续复发可降低下次缓解的程度及其持续时间、加重功能障碍程度和增加未来治疗难度6。为了防止复发，对于患有精神分裂症或分裂情感性障碍的大多数患者，用抗精神病药物进行维持治疗是必不可少的7。尽管如此，远期转归总体上仍令人失望8，9。
非典型抗精神病药物指的是在中枢神经系统中同时作用于多巴胺和5-羟色胺两种受体的拮抗剂；相反，传统抗精神病药物主要作用于多巴胺受体10。虽然这些非典型抗精神病药物(氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平)被认为同属一类药物，但在受体结合特性方面10及其临床作用上存在差异。一些作者已经对非典型抗精神病药物在除了能提高耐受性之外是否还能提供其他任何好处表示怀疑11，12，并因此主张继续使用传统抗精神病药物。
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短期研究的结果表明，所有现有的非典型抗精神病药物(氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平)，在治疗“阴性”精神分裂症症状如躲避社会交往和情感表达迟钝方面，都比传统抗精神病药物氟哌啶醇更有效13-16。对于“阳性”症状如幻觉和妄想，一项大规模对照临床试验的综合分析发现，利培酮也优于氟哌啶醇17。我们因此假设，对于降低精神分裂症或分裂情感性障碍门诊患者复发危险的作用，利培酮优于氟哌啶醇18。
方 法
患者
纳入研究的标准包括：年龄为18～65岁， DSM-Ⅳ19诊断为精神分裂症或分裂情感性障碍，在纳入研究前24个月内的精神病院住院患者、白天住院的精神病院住院患者、接受精神病危像治疗的门诊患者或在精神病院急诊室接受短期治疗的患者。所有患者在入组前都接受稳定剂量的抗精神病药物治疗至少30天，在入组前居住在同一地点至少30天，并经每一研究中心的首席研究人员判定为临床病情稳定。剔除标准包括：按照当前DSM-Ⅳ标准，有人格障碍或反社会人格障碍的轴Ⅰ诊断、临界性轴Ⅱ诊断；当前有药物依赖或药物滥用；有临床症状明显或不稳定的内科疾病；当前采用氯氮平治疗；有抗精神病药物的耐药史；在筛选前一个治疗周期内采用长效神经阻滞剂的注射治疗。对利培酮或氟哌啶醇过敏的患者和妊娠或哺乳的女性患者也予剔除。
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研究方案经过各研究单位的院级审查委员会批准，每例患者或其法定监护人都提交了参加试验的书面知情同意书。
步骤
在1996年5月至1998年9月期间，患者被随机分组接受利培酮(Risperdal, Janssen, Titusville, N.J.)或氟哌啶醇(Haldol, Ortho-McNeil, Raritan, N.J.)的双盲治疗。为了尽量减少因停用试验前服用的药物而引起不良事件的可能性，允许在第1天至第7天逐渐减少这些抗精神病药物。在第1天至第3天，利培酮每天治疗剂量从1 mg增加到4 mg，氟哌啶醇从2 mg增加到10 mg。两种药物均每天给药一次。从第8天开始，每个研究中心的研究人员对外观完全相同药片的剂量(剂量允许范围：利培酮每天2～8 mg，氟哌啶醇每天5～20 mg)进行调整以使临床益处最大和不良反应最小。在极少数患者，允许采用较小剂量(例如利培酮每天1 mg或氟哌啶醇每天2.5 mg)。不允许合用其他药物治疗，但下列药物除外：抗酸剂；对乙酰氨基酚；普奈洛尔、甲磺酸苯扎托品、比哌立登或丙环定，用于处理由抗精神病药物治疗引起的锥体外系症状；水合氯醛、唑吡旦或氟西泮，用来改善睡眠；劳拉西泮，用于控制激动，剂量为每天不超过4 mg，在任何7天周期内不超过4天。
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在试验开始后最初4周每周评估患者1次，随后每4周评估1次，直到最后1例纳入研究的患者接受治疗满1年后停止。由于担心停止治疗和退出研究可能影响有关复发情况的报告，因此如果患者和研究人员都愿意的话，发生复发的患者可以继续参加计划中的其余访视。但是，所有发生第二次复发的患者都退出临床试验，并且不再对任何研究转归进行跟踪。
在参与研究的学术机构中的研究人员提供本研究的设计，可以全权访问研究资料的数据库，参与数据的分析和解释。来自Janssen研究基金会(利培酮和氟哌啶醇两种药物的开发者)的研究人员 ，也参加了本临床试验的设计、分析和报告。
转归的评估
我们计算了复发率和第一次复发时间。复发定义为出现下列其中任何一条：需住院治疗；需加强护理(例如从门诊就诊进展为白天治疗)；PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)20 总分较基线水平增加20%或如果基线得分≤40分时则增加10分(总分的可能范围是30～210分，得分越高表示症状越严重)；故意自残；明显的自杀或杀人意念；严重伤人、毁物的暴力行为；或临床表现严重恶化，CGI-C21得分变化达6分(“很严重”)或7分(“非常严重”)。次要评定指标包括PANSS17的总分和五项因素的评分，包括阳性症状、阴性症状、焦虑-抑郁、敌意-兴奋和思维紊乱。
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安全性评估包括：不良事件的监测、一批标准实验室试验、心电图和体格检查。ESRS量表(Extrapyramidal Symptom Rating Scale，总分可能范围是0～162分，得分越高表示不良反应越严重)22评估锥体外系症状。在此评分表中尚包括一份患者问卷调查表，得分范围是0～36分，得分越高表示不良反应的感觉越明显。
统计学分析
选择样本量大小的依据是，在检验效能达80%和双侧显著性水平达0.05的情况下，可以检测到一年后的复发率差异达15%(每治疗组有165例患者)。样本的大小随后增加到每组207例，以抵消因复发以外原因而造成的20%退出率。对所有接受随机分组的研究对象都进行了初次分析，并在药物治疗期间至少接受一次评估。两组间的基线特征和治疗持续时间采用方差分析或Cochran-Mantel-Haenszel 检验23进行比较。治疗和随访的持续时间采用描述性统计进行总结。
, http://www.100md.com 两组之间复发时间的差异采用Cox比例风险模型和对数秩检验进行分析，对研究单位和性别进行了对照控制。对研究终点指标的随访在治疗中止后停止，复发时间分析的数据因此截止到治疗中止的时间。危险比和危险的降低程度(和相应的可信区间)采用Cox模型计算得出。PANSS评分和ESRS评分从基线到最后一次评估时得分变化程度的两组间差异通过协方差分析进行研究。所有统计检验均为双侧检验。
结 果
在40个研究单位共397例患者被随机分配采用利培酮或氟哌啶醇的双盲治疗。2例分入利培酮组但未接受研究药物治疗的患者，其资料从分析中剔除。在另一个研究单位的所有30例患者的数据也从分析中全部剔除，原因是该研究单位的首席研究人员所采用的研究方式与此前FDA在调查后对他提出的规定不一致。此规定是为了确保试验数据的完整统一。Janssen研究基金会的质量保证部门而不是写作委员会作出剔除这个研究中心的数据的决定。质量保证部门不知道患者分配了哪种治疗。剔除该研究中心的数据不影响有关主要终点的结果(资料未出示)。最后分析纳入了其余365例参与研究患者的数据。
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患者的特征和退出研究
在两治疗组中365例患者的特征相似(表1)。大多数患者诊断为精神分裂症，患病已10年以上。治疗持续时间中位数在利培酮组为364天(范围3～799天)、在氟哌啶醇组为238天(范围4～794天)(方差分析P=0.002)。
表1 365例患者的基线特征*
特征
利培酮组(N=177)
氟哌啶醇组(N=188)
男性(%)
71.8
68.1
种族或民族(%)
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白人
45.8
49.5
黑人
37.9
33.5
西班牙人
13.6
14.4
其他
2.8
2.7
年龄(岁)
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40.3±10.6
40.1±10.4
DSM-IV诊断(%)
精神分裂症
81.4
83.0
分裂情感性障碍
18.6
17.0
发生症状时的年龄(岁)
24.4±8.3
23.5±7.5
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PANSS得分
总分
65.0±15.9
67.3±17.4
阳性症状
18.6±5.8
19.2±6.4
阴性症状
17.0±6.0
17.8±6.3
思维紊乱
14.9±4.3
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15.4±5.0
敌意-兴奋
6.0±2.2
6.3±2.5
焦虑-抑郁
8.4±3.7
8.8±3.7
*±值为平均值±标准差。两治疗组间差异不显著。精神分裂症的阳性症状和阴性症状评分(PANSS)可能得分范围从30分(无症状)到210分(症状极其严重)。阳性症状可能得分范围从8分到56分，阴性症状可能得分范围从7分到49分，思维紊乱得分从7分到49分，敌意-兴奋得分从4分到28分，焦虑-抑郁得分从4分到28分。在每种评分中，得分越高表明症状越严重。DSM-IV指精神障碍诊断和统计手册第4版。
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有关所有原因而提前中止研究药物治疗的发生率，氟哌啶醇组高于利培酮组(危险比为1.52，95%可信区间为1.18～1.96)。有关复发以外的其他中止治疗原因，两治疗组间相似：自己选择中止治疗的患者在利培酮组有18.1%、在氟哌啶醇组有17.6%；发生副作用的患者分别有12.4%和15.4%；失去随访的患者有5.1%和4.8%；依从性差的患者有2.8%和5.3%；治疗效果不好的患者有1.1%和3.7%；管理原因所致的患者有2.8%和1.1%；其他原因有1.7%和4.8%。
剂量和依从性
每天最常使用的平均(±标准差)剂量，在利培酮组为(4.9±1.9)mg，在氟哌啶醇组为(11.7±5.0)mg。在利培酮组，每天最常使用剂量低于4 mg的患者有12.4%，4～6 mg的患者有68.4%和8 mg的患者有19.2%。在氟哌啶醇组，每天最常使用剂量在2.5～5 mg的患者有19.1%，在7.5～10 mg的患者有44.1%，在15～20 mg的患者有36.7%。
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研究发现，正如药片计数评估显示，几乎所有的患者都依从研究药物的治疗方案(服用利培酮者97.0%，服用氟哌啶醇者96.0%)。根据药片计数显示，复发患者于复发前30天的药物依从性是高的(利培酮组95.3%、氟哌啶醇组95.2%依从治疗)。
复发
图1
分入利培酮或氟哌啶醇的患者有关复发时间的Kaplan-Meier分析
在研究结束时，利培酮组25.4%患者(177例中45例)、氟哌啶醇组39.9%患者(188例中75例)发生复发(图1)。复发危险的Kaplan-Meier估计值是，在利培酮组为34%(95%可信区间为28%～43%)，在氟哌啶醇组为60%(95%可信区间为50%～70%)(P< 0.001)。接受氟哌啶醇治疗的患者复发危险显著升高(危险比为1.93，95%可信区间为1.33～2.80，P< 0.001)。对于分配接受利培酮治疗的患者来说，与氟哌啶醇治疗相比，其复发率代表了复发危险下降48%(95% 可信区间为25～64%)。
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对于复发率的Kaplan-Meier估计值，精神分裂症患者(利培酮组34%和氟哌啶醇组59%)与分裂情感性障碍患者(分别为34%和62%)相似。两治疗组患者的复发类型亚型相似：住入精神病院的患者分别为44%和48%；临床症状严重恶化的患者分别为36%和29%；治疗级别提高的患者分别为18%和19%；出现自杀或杀人意念的患者分别为2%和4%。
在研究前，25%患者接受利培酮治疗，27%患者接受氟哌啶醇治疗，48%患者接受其他普通抗精神病药物治疗。为了评估这些稳定期门诊患者因随机分组接受另一种药物治疗而使治疗发生改变是否对复发率有影响，我们对接受新治疗的患者与治疗未发生变化的患者进行了比较。治疗药物的改变对研究结束时的复发率估计值无任何影响。从氟哌啶醇改为利培酮的患者29%发生复发，相比之下，从利培酮改为氟哌啶醇的患者60%发生复发。继续服用利培酮的患者28%发生复发，相比之下，继续服用氟哌啶醇的患者60%发生复发。
症状评分
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对于症状总体减少情况，作为稳定期患者预期应该减少的程度低于此前精神分裂症急性加重患者中进行的研究报道的程度。有关在研究的最后一次评分中PANSS的总得分和五项因素评分中的四项因素得分(图2)，分入利培酮治疗的患者与分入氟哌啶醇治疗的患者存在显著差异。在利培酮组，到一年时或研究的最后一次评分时，得分较基线有提高的项目包括总得分、阳性症状、阴性症状、思维紊乱和焦虑-抑郁。氟哌啶醇组患者的症状与基线时相比没有改善。在post hoc分析中，利培酮组患者的症状于双盲治疗1周后就显示较基线有显著改善：阳性和阴性症状评分总得分的变化为，在利培酮组降低3.7分(P< 0.001)，在氟哌啶醇组降低1.1分(P=0.17)。
图2 利培酮组与氟哌啶醇组在PANSS量表总分及各项分量表自基线到研究结束时的平均(±标准误)变化。
P值来源于协方差分析。症状改善显示为得分变化为负值，而症状恶化显示为得分变化为正值。
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锥体外系症状
在利培酮组，锥体外系症状的严重程度从基线到最后一次记录时的变化表现为下降,而在氟哌啶醇组表现为增加(表2)。两组之间有关EPRS评分的每项指标都存在显著差异。服用抗帕金森病药物连续30天的患者数，氟哌啶醇[188例中33例(17.6%)]为利培酮[177例中16例(9.0%)]的2倍(Cochran-Mantel-Haenszel检验P=0.02)。报告发生迟发性运动障碍的病例在利培酮组中只有1例(0.6%)，而在氟哌啶醇组中有5例(2.7%)。
表2 在基线时的锥体外系症状分级评分得分和从基线到
最后一次记录值的最小平方平均变化*
得分
利培酮组(N=173)
, 百拇医药 氟哌啶醇组(N=187)
P值£
总分¤
基线
4.3±5.2
4.9±6.5
0.36
变化
-1.0±0.4§
0.3±0.4
0.02
帕金森病次级评分
, 百拇医药 基线
3.0±3.5
3.4±3.9
0.29
变化
-0.7±0.3§
0.5±0.3
0.003
帕金森病的通用印象评分
基线
1.9±1.2
2.1±1.3
0.15
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变化
-0.3±0.1¶
0.1±0.1
0.002
运动障碍的通用印象评分
基线
1.5±1.0
1.6±1.2
0.55
变化
-0.1±0.1
0.1±0.1
, 百拇医药
0.03
患者问卷调查
基线
1.7±2.4
1.9±2.7
0.39
变化
-0.2±0.2
0.4±0.2§
0.009
*锥体外束症状分级评分总分的可能范围从0分到162分，帕金森病次级评分得分范围从0分到48分，帕金森病严重程度的通用印象评分从0分到8分，运动障碍严重程度的通用印象评分从0分到8分，患者问卷得分从0分到36分。在所有评分中，得分越高表示病情越重。得分数值为平均值±标准差。得分变化的数值为平均值±标准误。利培酮组中173例、氟哌啶醇组中187例患者有除患者问卷评分外的其他所有评分的数据，利培酮组中173例、氟哌啶醇组中183例患者有患者问卷评分的数据。
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£P值为两组之间的差异，来自协方差分析。
¤总得分为帕金森病加张力障碍加运动障碍之和。
§与基线值比较P=0.02。
¶与基线值比较P=0.002。
不良事件和体重变化
89.8%分入利培酮的患者和91.0%分入氟哌啶醇的患者发生了不良事件。至少一个治疗组有多于10%患者报告发生的不良事件有：嗜睡(利培酮组为14%和氟哌啶醇组为25%)、激动(分别为10%和18%)及运动过度(5%和20%)。利培酮组患者体重平均增加2.3 kg(5.0 lb)，增加幅度与短期研究中见到的体重增加幅度相似，而氟哌啶醇组患者体重平均降低0.73 kg (1.6 lb) (P< 0.001)。
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讨 论
在临床稳定期的精神分裂症或分裂情感性障碍的患者中，利培酮治疗期间的复发危险显著低于氟哌啶醇治疗期间的危险。利培酮治疗的益处非常显著。利培酮和氟哌啶醇治疗的每日最常用剂量的平均值(分别为4.9 mg和11.7 mg)与临床所用药量相似。接受氟哌啶醇治疗患者的复发率(39.9%)与既往在接受普通抗精神病药物治疗患者中发现的复发程度相似4，24。
利培酮治疗使复发危险下降，可能缘于该药疗效优越、耐受性更好或两者兼有。接受利培酮治疗的患者无论是早期还是晚期都有症状的总体改善，锥体外系症状也有减轻。相反，接受氟哌啶醇治疗的患者无论是精神病症状还是锥体外系症状都有轻微加重。这些结果与此前报告的有关利培酮与氟哌啶醇8周治疗比较试验的结果相似14，17。在我们的试验中，两治疗组对研究药物的依从性(这点对复发率也有影响25)相似。利培酮治疗后出现的认知能力或其他精神分裂症症状的改善(未用PANSS进行充分评估)可能也对复发率的下降起作用。
, 百拇医药
各种抗精神病药物的受体特性和作用机制各不相同10。因此其他药物应该单独接受有关预防复发能力的评估。
利培酮治疗的持续时间长于氟哌啶醇治疗时间，这似乎是接受利培酮治疗患者复发率降低的结果，因为两个治疗组中有关中止治疗的其他原因的发生率是相似的。复发时间分析(图1)提示，利培酮优于氟哌啶醇的益处很早就出现，并在试验中持续增加。因此，用抗精神病药物进行治疗的全部临床益处应在更长观察时间的基础上进行判断。
我们研究的一个局限性在于退出试验患者的数量。中止治疗与治疗分组的依赖关系达到如此程度时，可能引起偏差。中止治疗的原因在两个治疗组之间存在差异，两组之间有关治疗效果的差异在较早时就已出现，随着时间的推移而持续增加，并且非常显著。
在我们的研究中，慢性稳定期的精神分裂症的患者被随机分配接受治疗，这与别的研究不同，在别的研究中，在短期试验中得到成功治疗的患者继续接受同一种抗精神病药物的治疗26，27。我们的结果证实，这些患者通过利培酮治疗可使复发风险显著降低，即使与使用有效传统抗精神病药物治疗时相比也如此。
译文由中国医学论坛报提供，需了解参考文献的读者请与本报编辑部联系，电话：64036985
吕国平译, 百拇医药
背景 在精神障碍患者中，预防复发是维持治疗的主要目标。我们在精神分裂症和分裂情感性障碍患者中进行了一项长期研究，对新型非典型抗精神病药利培酮与传统神经阻滞剂氟哌啶醇治疗预防复发的效果进行了比较。
方法 在一项有40个研究中心参与的双盲、前瞻性研究中，我们将患有慢性精神分裂症或分裂情感性障碍稳定期的门诊成年患者随机分两组，接受弹性剂量的利培酮或氟哌啶醇治疗一年以上。
结果 在接受随机分组的397例患者中， 2例因未使用研究药物而将其资料剔除；有一个中心的所有30例患者的资料均被研究主办者Janssen研究基金会剔除，原因是对资料完整性有顾虑。治疗持续时间的中位数为：利培酮组364天，氟哌啶醇组238天(P=0.02)。在剩下接受分析的177例利培酮组及188例氟哌啶醇组患者中，分别有44.1%及52.7%的患者由于复发以外的原因中止治疗。在研究结束时，复发风险用Kaplan-Meier生存概率图表示，利培酮组为34%，氟哌啶醇组为60%(P< 0.001)；由Cox模型计算得出，用氟哌啶醇治疗的复发危险比是1.93(95%可信区间为1.33～2.80，P< 0.001)。任何原因引起的早期中止治疗在用氟哌啶醇治疗的患者中更常见(危险比为1.52，95%可信区间为1.18～1.96)。利培酮组患者与氟哌啶醇组患者相比，无论是精神病症状还是锥体外系副作用，其平均严重程度的减少幅度均更大。
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结论 患有精神分裂症和分裂情感性障碍的临床稳定期成年门诊患者，如果接受利培酮治疗，则复发危险比接受氟哌啶醇治疗者低。(N Engl J Med 2002;346:16-22.January 3,2002)
精神分裂症是一种慢性疾病，在美国人群的终身患病率为0.7%1，并具有严重的生理、社会和经济后果2。美国的统计数字表明，精神分裂症给社会造成的经济负担在1990年估计达300亿美元3。这些费用大部分归结于精神病复发的结果4。精神分裂症的病程变化不一5，但大多数患者表现为慢性反复复发性，典型特征是精神症状加重和再次住院。连续复发可降低下次缓解的程度及其持续时间、加重功能障碍程度和增加未来治疗难度6。为了防止复发，对于患有精神分裂症或分裂情感性障碍的大多数患者，用抗精神病药物进行维持治疗是必不可少的7。尽管如此，远期转归总体上仍令人失望8，9。
非典型抗精神病药物指的是在中枢神经系统中同时作用于多巴胺和5-羟色胺两种受体的拮抗剂；相反，传统抗精神病药物主要作用于多巴胺受体10。虽然这些非典型抗精神病药物(氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平)被认为同属一类药物，但在受体结合特性方面10及其临床作用上存在差异。一些作者已经对非典型抗精神病药物在除了能提高耐受性之外是否还能提供其他任何好处表示怀疑11，12，并因此主张继续使用传统抗精神病药物。
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短期研究的结果表明，所有现有的非典型抗精神病药物(氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平)，在治疗“阴性”精神分裂症症状如躲避社会交往和情感表达迟钝方面，都比传统抗精神病药物氟哌啶醇更有效13-16。对于“阳性”症状如幻觉和妄想，一项大规模对照临床试验的综合分析发现，利培酮也优于氟哌啶醇17。我们因此假设，对于降低精神分裂症或分裂情感性障碍门诊患者复发危险的作用，利培酮优于氟哌啶醇18。
方 法
患者
纳入研究的标准包括：年龄为18～65岁， DSM-Ⅳ19诊断为精神分裂症或分裂情感性障碍，在纳入研究前24个月内的精神病院住院患者、白天住院的精神病院住院患者、接受精神病危像治疗的门诊患者或在精神病院急诊室接受短期治疗的患者。所有患者在入组前都接受稳定剂量的抗精神病药物治疗至少30天，在入组前居住在同一地点至少30天，并经每一研究中心的首席研究人员判定为临床病情稳定。剔除标准包括：按照当前DSM-Ⅳ标准，有人格障碍或反社会人格障碍的轴Ⅰ诊断、临界性轴Ⅱ诊断；当前有药物依赖或药物滥用；有临床症状明显或不稳定的内科疾病；当前采用氯氮平治疗；有抗精神病药物的耐药史；在筛选前一个治疗周期内采用长效神经阻滞剂的注射治疗。对利培酮或氟哌啶醇过敏的患者和妊娠或哺乳的女性患者也予剔除。
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研究方案经过各研究单位的院级审查委员会批准，每例患者或其法定监护人都提交了参加试验的书面知情同意书。
步骤
在1996年5月至1998年9月期间，患者被随机分组接受利培酮(Risperdal, Janssen, Titusville, N.J.)或氟哌啶醇(Haldol, Ortho-McNeil, Raritan, N.J.)的双盲治疗。为了尽量减少因停用试验前服用的药物而引起不良事件的可能性，允许在第1天至第7天逐渐减少这些抗精神病药物。在第1天至第3天，利培酮每天治疗剂量从1 mg增加到4 mg，氟哌啶醇从2 mg增加到10 mg。两种药物均每天给药一次。从第8天开始，每个研究中心的研究人员对外观完全相同药片的剂量(剂量允许范围：利培酮每天2～8 mg，氟哌啶醇每天5～20 mg)进行调整以使临床益处最大和不良反应最小。在极少数患者，允许采用较小剂量(例如利培酮每天1 mg或氟哌啶醇每天2.5 mg)。不允许合用其他药物治疗，但下列药物除外：抗酸剂；对乙酰氨基酚；普奈洛尔、甲磺酸苯扎托品、比哌立登或丙环定，用于处理由抗精神病药物治疗引起的锥体外系症状；水合氯醛、唑吡旦或氟西泮，用来改善睡眠；劳拉西泮，用于控制激动，剂量为每天不超过4 mg，在任何7天周期内不超过4天。
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在试验开始后最初4周每周评估患者1次，随后每4周评估1次，直到最后1例纳入研究的患者接受治疗满1年后停止。由于担心停止治疗和退出研究可能影响有关复发情况的报告，因此如果患者和研究人员都愿意的话，发生复发的患者可以继续参加计划中的其余访视。但是，所有发生第二次复发的患者都退出临床试验，并且不再对任何研究转归进行跟踪。
在参与研究的学术机构中的研究人员提供本研究的设计，可以全权访问研究资料的数据库，参与数据的分析和解释。来自Janssen研究基金会(利培酮和氟哌啶醇两种药物的开发者)的研究人员 ，也参加了本临床试验的设计、分析和报告。
转归的评估
我们计算了复发率和第一次复发时间。复发定义为出现下列其中任何一条：需住院治疗；需加强护理(例如从门诊就诊进展为白天治疗)；PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)20 总分较基线水平增加20%或如果基线得分≤40分时则增加10分(总分的可能范围是30～210分，得分越高表示症状越严重)；故意自残；明显的自杀或杀人意念；严重伤人、毁物的暴力行为；或临床表现严重恶化，CGI-C21得分变化达6分(“很严重”)或7分(“非常严重”)。次要评定指标包括PANSS17的总分和五项因素的评分，包括阳性症状、阴性症状、焦虑-抑郁、敌意-兴奋和思维紊乱。
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安全性评估包括：不良事件的监测、一批标准实验室试验、心电图和体格检查。ESRS量表(Extrapyramidal Symptom Rating Scale，总分可能范围是0～162分，得分越高表示不良反应越严重)22评估锥体外系症状。在此评分表中尚包括一份患者问卷调查表，得分范围是0～36分，得分越高表示不良反应的感觉越明显。
统计学分析
选择样本量大小的依据是，在检验效能达80%和双侧显著性水平达0.05的情况下，可以检测到一年后的复发率差异达15%(每治疗组有165例患者)。样本的大小随后增加到每组207例，以抵消因复发以外原因而造成的20%退出率。对所有接受随机分组的研究对象都进行了初次分析，并在药物治疗期间至少接受一次评估。两组间的基线特征和治疗持续时间采用方差分析或Cochran-Mantel-Haenszel 检验23进行比较。治疗和随访的持续时间采用描述性统计进行总结。
, http://www.100md.com 两组之间复发时间的差异采用Cox比例风险模型和对数秩检验进行分析，对研究单位和性别进行了对照控制。对研究终点指标的随访在治疗中止后停止，复发时间分析的数据因此截止到治疗中止的时间。危险比和危险的降低程度(和相应的可信区间)采用Cox模型计算得出。PANSS评分和ESRS评分从基线到最后一次评估时得分变化程度的两组间差异通过协方差分析进行研究。所有统计检验均为双侧检验。
结 果
在40个研究单位共397例患者被随机分配采用利培酮或氟哌啶醇的双盲治疗。2例分入利培酮组但未接受研究药物治疗的患者，其资料从分析中剔除。在另一个研究单位的所有30例患者的数据也从分析中全部剔除，原因是该研究单位的首席研究人员所采用的研究方式与此前FDA在调查后对他提出的规定不一致。此规定是为了确保试验数据的完整统一。Janssen研究基金会的质量保证部门而不是写作委员会作出剔除这个研究中心的数据的决定。质量保证部门不知道患者分配了哪种治疗。剔除该研究中心的数据不影响有关主要终点的结果(资料未出示)。最后分析纳入了其余365例参与研究患者的数据。
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患者的特征和退出研究
在两治疗组中365例患者的特征相似(表1)。大多数患者诊断为精神分裂症，患病已10年以上。治疗持续时间中位数在利培酮组为364天(范围3～799天)、在氟哌啶醇组为238天(范围4～794天)(方差分析P=0.002)。
表1 365例患者的基线特征*
特征
利培酮组(N=177)
氟哌啶醇组(N=188)
男性(%)
71.8
68.1
种族或民族(%)
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白人
45.8
49.5
黑人
37.9
33.5
西班牙人
13.6
14.4
其他
2.8
2.7
年龄(岁)
, 百拇医药
40.3±10.6
40.1±10.4
DSM-IV诊断(%)
精神分裂症
81.4
83.0
分裂情感性障碍
18.6
17.0
发生症状时的年龄(岁)
24.4±8.3
23.5±7.5
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PANSS得分
总分
65.0±15.9
67.3±17.4
阳性症状
18.6±5.8
19.2±6.4
阴性症状
17.0±6.0
17.8±6.3
思维紊乱
14.9±4.3
, 百拇医药
15.4±5.0
敌意-兴奋
6.0±2.2
6.3±2.5
焦虑-抑郁
8.4±3.7
8.8±3.7
*±值为平均值±标准差。两治疗组间差异不显著。精神分裂症的阳性症状和阴性症状评分(PANSS)可能得分范围从30分(无症状)到210分(症状极其严重)。阳性症状可能得分范围从8分到56分，阴性症状可能得分范围从7分到49分，思维紊乱得分从7分到49分，敌意-兴奋得分从4分到28分，焦虑-抑郁得分从4分到28分。在每种评分中，得分越高表明症状越严重。DSM-IV指精神障碍诊断和统计手册第4版。
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有关所有原因而提前中止研究药物治疗的发生率，氟哌啶醇组高于利培酮组(危险比为1.52，95%可信区间为1.18～1.96)。有关复发以外的其他中止治疗原因，两治疗组间相似：自己选择中止治疗的患者在利培酮组有18.1%、在氟哌啶醇组有17.6%；发生副作用的患者分别有12.4%和15.4%；失去随访的患者有5.1%和4.8%；依从性差的患者有2.8%和5.3%；治疗效果不好的患者有1.1%和3.7%；管理原因所致的患者有2.8%和1.1%；其他原因有1.7%和4.8%。
剂量和依从性
每天最常使用的平均(±标准差)剂量，在利培酮组为(4.9±1.9)mg，在氟哌啶醇组为(11.7±5.0)mg。在利培酮组，每天最常使用剂量低于4 mg的患者有12.4%，4～6 mg的患者有68.4%和8 mg的患者有19.2%。在氟哌啶醇组，每天最常使用剂量在2.5～5 mg的患者有19.1%，在7.5～10 mg的患者有44.1%，在15～20 mg的患者有36.7%。
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研究发现，正如药片计数评估显示，几乎所有的患者都依从研究药物的治疗方案(服用利培酮者97.0%，服用氟哌啶醇者96.0%)。根据药片计数显示，复发患者于复发前30天的药物依从性是高的(利培酮组95.3%、氟哌啶醇组95.2%依从治疗)。
复发
图1
分入利培酮或氟哌啶醇的患者有关复发时间的Kaplan-Meier分析
在研究结束时，利培酮组25.4%患者(177例中45例)、氟哌啶醇组39.9%患者(188例中75例)发生复发(图1)。复发危险的Kaplan-Meier估计值是，在利培酮组为34%(95%可信区间为28%～43%)，在氟哌啶醇组为60%(95%可信区间为50%～70%)(P< 0.001)。接受氟哌啶醇治疗的患者复发危险显著升高(危险比为1.93，95%可信区间为1.33～2.80，P< 0.001)。对于分配接受利培酮治疗的患者来说，与氟哌啶醇治疗相比，其复发率代表了复发危险下降48%(95% 可信区间为25～64%)。
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对于复发率的Kaplan-Meier估计值，精神分裂症患者(利培酮组34%和氟哌啶醇组59%)与分裂情感性障碍患者(分别为34%和62%)相似。两治疗组患者的复发类型亚型相似：住入精神病院的患者分别为44%和48%；临床症状严重恶化的患者分别为36%和29%；治疗级别提高的患者分别为18%和19%；出现自杀或杀人意念的患者分别为2%和4%。
在研究前，25%患者接受利培酮治疗，27%患者接受氟哌啶醇治疗，48%患者接受其他普通抗精神病药物治疗。为了评估这些稳定期门诊患者因随机分组接受另一种药物治疗而使治疗发生改变是否对复发率有影响，我们对接受新治疗的患者与治疗未发生变化的患者进行了比较。治疗药物的改变对研究结束时的复发率估计值无任何影响。从氟哌啶醇改为利培酮的患者29%发生复发，相比之下，从利培酮改为氟哌啶醇的患者60%发生复发。继续服用利培酮的患者28%发生复发，相比之下，继续服用氟哌啶醇的患者60%发生复发。
症状评分
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对于症状总体减少情况，作为稳定期患者预期应该减少的程度低于此前精神分裂症急性加重患者中进行的研究报道的程度。有关在研究的最后一次评分中PANSS的总得分和五项因素评分中的四项因素得分(图2)，分入利培酮治疗的患者与分入氟哌啶醇治疗的患者存在显著差异。在利培酮组，到一年时或研究的最后一次评分时，得分较基线有提高的项目包括总得分、阳性症状、阴性症状、思维紊乱和焦虑-抑郁。氟哌啶醇组患者的症状与基线时相比没有改善。在post hoc分析中，利培酮组患者的症状于双盲治疗1周后就显示较基线有显著改善：阳性和阴性症状评分总得分的变化为，在利培酮组降低3.7分(P< 0.001)，在氟哌啶醇组降低1.1分(P=0.17)。
图2 利培酮组与氟哌啶醇组在PANSS量表总分及各项分量表自基线到研究结束时的平均(±标准误)变化。
P值来源于协方差分析。症状改善显示为得分变化为负值，而症状恶化显示为得分变化为正值。
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锥体外系症状
在利培酮组，锥体外系症状的严重程度从基线到最后一次记录时的变化表现为下降,而在氟哌啶醇组表现为增加(表2)。两组之间有关EPRS评分的每项指标都存在显著差异。服用抗帕金森病药物连续30天的患者数，氟哌啶醇[188例中33例(17.6%)]为利培酮[177例中16例(9.0%)]的2倍(Cochran-Mantel-Haenszel检验P=0.02)。报告发生迟发性运动障碍的病例在利培酮组中只有1例(0.6%)，而在氟哌啶醇组中有5例(2.7%)。
表2 在基线时的锥体外系症状分级评分得分和从基线到
最后一次记录值的最小平方平均变化*
得分
利培酮组(N=173)
, 百拇医药 氟哌啶醇组(N=187)
P值£
总分¤
基线
4.3±5.2
4.9±6.5
0.36
变化
-1.0±0.4§
0.3±0.4
0.02
帕金森病次级评分
, 百拇医药 基线
3.0±3.5
3.4±3.9
0.29
变化
-0.7±0.3§
0.5±0.3
0.003
帕金森病的通用印象评分
基线
1.9±1.2
2.1±1.3
0.15
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变化
-0.3±0.1¶
0.1±0.1
0.002
运动障碍的通用印象评分
基线
1.5±1.0
1.6±1.2
0.55
变化
-0.1±0.1
0.1±0.1
, 百拇医药
0.03
患者问卷调查
基线
1.7±2.4
1.9±2.7
0.39
变化
-0.2±0.2
0.4±0.2§
0.009
*锥体外束症状分级评分总分的可能范围从0分到162分，帕金森病次级评分得分范围从0分到48分，帕金森病严重程度的通用印象评分从0分到8分，运动障碍严重程度的通用印象评分从0分到8分，患者问卷得分从0分到36分。在所有评分中，得分越高表示病情越重。得分数值为平均值±标准差。得分变化的数值为平均值±标准误。利培酮组中173例、氟哌啶醇组中187例患者有除患者问卷评分外的其他所有评分的数据，利培酮组中173例、氟哌啶醇组中183例患者有患者问卷评分的数据。
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£P值为两组之间的差异，来自协方差分析。
¤总得分为帕金森病加张力障碍加运动障碍之和。
§与基线值比较P=0.02。
¶与基线值比较P=0.002。
不良事件和体重变化
89.8%分入利培酮的患者和91.0%分入氟哌啶醇的患者发生了不良事件。至少一个治疗组有多于10%患者报告发生的不良事件有：嗜睡(利培酮组为14%和氟哌啶醇组为25%)、激动(分别为10%和18%)及运动过度(5%和20%)。利培酮组患者体重平均增加2.3 kg(5.0 lb)，增加幅度与短期研究中见到的体重增加幅度相似，而氟哌啶醇组患者体重平均降低0.73 kg (1.6 lb) (P< 0.001)。
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讨 论
在临床稳定期的精神分裂症或分裂情感性障碍的患者中，利培酮治疗期间的复发危险显著低于氟哌啶醇治疗期间的危险。利培酮治疗的益处非常显著。利培酮和氟哌啶醇治疗的每日最常用剂量的平均值(分别为4.9 mg和11.7 mg)与临床所用药量相似。接受氟哌啶醇治疗患者的复发率(39.9%)与既往在接受普通抗精神病药物治疗患者中发现的复发程度相似4，24。
利培酮治疗使复发危险下降，可能缘于该药疗效优越、耐受性更好或两者兼有。接受利培酮治疗的患者无论是早期还是晚期都有症状的总体改善，锥体外系症状也有减轻。相反，接受氟哌啶醇治疗的患者无论是精神病症状还是锥体外系症状都有轻微加重。这些结果与此前报告的有关利培酮与氟哌啶醇8周治疗比较试验的结果相似14，17。在我们的试验中，两治疗组对研究药物的依从性(这点对复发率也有影响25)相似。利培酮治疗后出现的认知能力或其他精神分裂症症状的改善(未用PANSS进行充分评估)可能也对复发率的下降起作用。
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各种抗精神病药物的受体特性和作用机制各不相同10。因此其他药物应该单独接受有关预防复发能力的评估。
利培酮治疗的持续时间长于氟哌啶醇治疗时间，这似乎是接受利培酮治疗患者复发率降低的结果，因为两个治疗组中有关中止治疗的其他原因的发生率是相似的。复发时间分析(图1)提示，利培酮优于氟哌啶醇的益处很早就出现，并在试验中持续增加。因此，用抗精神病药物进行治疗的全部临床益处应在更长观察时间的基础上进行判断。
我们研究的一个局限性在于退出试验患者的数量。中止治疗与治疗分组的依赖关系达到如此程度时，可能引起偏差。中止治疗的原因在两个治疗组之间存在差异，两组之间有关治疗效果的差异在较早时就已出现，随着时间的推移而持续增加，并且非常显著。
在我们的研究中，慢性稳定期的精神分裂症的患者被随机分配接受治疗，这与别的研究不同，在别的研究中，在短期试验中得到成功治疗的患者继续接受同一种抗精神病药物的治疗26，27。我们的结果证实，这些患者通过利培酮治疗可使复发风险显著降低，即使与使用有效传统抗精神病药物治疗时相比也如此。
译文由中国医学论坛报提供，需了解参考文献的读者请与本报编辑部联系，电话：64036985
吕国平译, 百拇医药