曲马多缓释片(奇曼丁)可使治疗骨关节炎疼痛患者的非甾体抗炎药用量减少，一项随机、双盲、安慰剂对照研究
镇痛治疗的目的是缓解骨关节炎患者的慢性疼痛症状。许多服用非甾体抗炎药的患者感觉镇痛效果不理想 ，而且，长期使用非甾体抗炎药与很多潜在的严重副作用相关。而限制非甾体抗炎药的剂量能减少这些副作用的发生。
曲马多是一种中枢镇痛剂，主要用于中度到重度疼痛的治疗。它至少通过两种机制发挥作用：与阿片受体结合并抑制去甲肾上腺素和5羟色胺重摄取。曲马多并不抑制前列腺素的合成，因此不会产生与非甾体抗炎药相关的严重副作用。有证据表明它对治疗骨关节炎疼痛复发有效。
本研究的目的是证明对于需要大剂量萘普生治疗的骨关节炎膝关节疼痛患者，加用曲马多能在保证镇痛效果的基础上显著减少萘普生的用量。
患者和方法
研究设计：共20个调查站参与了此项随机、双盲、安慰剂对照研究。研究分2个阶段：5周的开放筛选阶段和8周的双盲阶段。疼痛目测标尺分值< 80 mm的患者才能入选。在药物筛选的第一周末，或当疼痛无法耐受时，只有疼痛评分> 40 mm，且该评分至少高于筛选前评分20 mm的患者，才能继续进入开放试验阶段。
, 百拇医药
接下来的1周，患者每天服用萘普生250 mg两次。到这周末时，疼痛评分< 20 mm的患者退出研究。其余患者接受萘普生500 mg每日两次治疗，至2周末时再次进行疼痛评分，并与最初的评分比较以判断疗效。在开放阶段的最后1周，所有患者在萘普生1000 mg/d的基础上加用曲马多200 mg/d。
完成整个开放阶段的患者进入双盲阶段，随机进入包括萘普生在内的曲马多组(200 mg)或安慰剂组。随机分层是根据患者的基线疼痛评分(服用萘普生1000 mg/d的第二周末评分)进行的。评分< 40 mm和至少低于筛选末评分20 mm的患者，归入萘普生有效组。其余患者为萘普生无效组。
在8周的双盲试验阶段，最初的萘普生剂量是750 mg/d。然后每2周减250 mg。在这一阶段，曲马多和安慰剂的剂量不变(图1)。
研究观察按随机的方法每两周进行一次。
, 百拇医药
患者入选标准：年龄5岁以上的骨关节炎患者，膝关节疼痛至少1年以上且30天内规律服用任何非甾体抗炎药者均可入选。骨关节炎的诊断因膝关节影象学显示有骨赘形成而证实。
剔除标准：类风湿关节炎、纤维肌痛、强直性脊柱炎或痛风；在病变关节内注射皮质类固醇激素；或主要是创伤、感染或病变关节明显的血管坏死者；有明确的曲马多或非甾体抗炎药使用禁忌症者，血肌酐> 1.5 mg/ml，需要服用华法令、锂、甲氨喋呤、单胺氧化酶抑制剂或镇静催眠剂，或有吸毒史者不准入选。
用药方法：在开放阶段，患者服用萘普生250 mg每天两次，共一周。继而500 mg每天两次，共三周。最后1周加用曲马多，由50 mg/d增量至200 mg/d。双盲阶段，萘普生的初始剂量是750 mg/d。然后每2周减250 mg/d。禁止使用研究药物以外的其他药物或治疗。
药效评价：在每次临床观察时，要求患者就48小时内病变关节疼痛程度在100 mm的目测标尺上打分(VAS评分)。在双盲阶段，镇痛效果不理想定义为： VAS评分> 40 mm和至少比基础VAS评分多20 mm，或者患者诉说任何时候疼痛缓解都不理想。
, 百拇医药
萘普生减量至刚好有效的最终剂量即最低萘普生有效剂量(MEND)。由于镇痛效果不理想而未进入双盲阶段的患者，其MEND等于最后一次服用萘普生有效的剂量(当时每日服用的萘普生剂量加上250 mg)。不是由于药物无效而未进入双盲阶段的患者，其MEND等于最后一次服用的萘普生剂量。
安全性评价：在开放阶段和双盲阶段，对所有服用曲马多的患者不良反应进行安全性评价。
统计学分析：对治疗(曲马多或安慰剂)和反应数据之间关系的分析采用方差分析，显著性差异的检验水准定为10%。如果疗效在有反应者和无反应者之间有显著差异，采用F检验对MEND在曲马多组和安慰剂组之间的差异进行检验，检验水准定为5%。
结 果
人口统计学和基线特征 进入筛选阶段的381例患者中，有365例服用萘普生。9例患者在服用萘普生500 mg/d的最后1周，疼痛得到充分控制(VAS< 20 mm)而终止研究。11例服用萘普生500 mg/d的患者和10例服用萘普生1000 mg/d的患者因副作用退出研究。311例服用萘普生1000 mg/d和曲马多200 mg/d的患者中60例因副作用在筛选阶段的最后1周退出研究。
, 百拇医药
240例患者完成了筛选阶段，被随机安排继续曲马多(n=117)或安慰剂治疗(n=123)。因4例患者(3例服用曲马多，1例服用安慰剂)未进行有效性评价或者未服用研究药物，最后共有236例患者参加了评价。曲马多组和安慰剂组患者的基线特征相似。90例患者(曲马多组36例，安慰剂组54例)归入萘普生有反应组；146例纳入萘普生无反应组(曲马多组78例，安慰剂组68例)。在两组中，随机服用曲马多或安慰剂的患者在筛选阶段的最后和基线处(萘普生1000 mg/d两周后)疼痛的程度相似。
开放阶段的有效性评价 对萘普生有反应组的患者，在筛选阶段的最后， VAS评分为 72.2±14.2 mm(x±s)。平均 VAS评分在萘普生1000mg/d共2周治疗后下降 69%，达到22.1±10.9 mm 。萘普生无反应组的患者在筛选最后平均VAS评分为 79.7± 13.9 mm ，萘普生1000 mg/d共2周治疗后下降 19%，达到64.3±16.2 mm 。萘普生无效组加用曲马多200 mg/d共1周后症状明显改善，疼痛强度减轻(平均VAS评分减少19 mm)，而萘普生有效组则例外(平均VAS评分减少5 mm)(表1)。
, 百拇医药
表1 开放及双盲阶段的VAS评分
萘普生有反应者(x±s)
萘普生无反应者(x±s)
曲马多组
安慰剂组
曲马多组
安慰剂组
(n=36)
(n=54)
(n=78)
(n=68)
药物筛选末
, 百拇医药
72.1±13.4
72.3±14.9
81.2±11.9
78.0±15.8
基线评分
23.5±10.5
21.2±11.2
64.7±16.4
63.8±16.1
进入双盲阶段
18.6±15.1
15.6±15.0
, 百拇医药
45.7±21.3
42.2±22.1
双盲阶段的有效性评价 萘普生有反应组和无反应组间的曲马多和安慰剂的MEND有显著性差异(P=0.040)。这表明有反应者对随机分到曲马多或安慰剂组后萘普生减量的反应不同于无反应者。因此，将在有反应组和无反应组间分别独立分析MEND。
萘普生有反应者中，服用曲马多患者的MEND明显低于服用安慰剂者：221mg对407mg(P=0.021)。萘普生无反应者中，曲马多组的平均MEND为419mg，安慰机组为396 mg(P=0.706)。
图2
曲马多组和安慰剂组萘普生减量时继续参加研究的患者比例
图2根据随机前的反应总结了随诊时疼痛获得完全控制的患者比例。萘普生有反应者中，不能继续耐受萘普生的患者(58%)比安慰剂组(39%)多。而萘普生无反应者中，曲马多组37%的患者和安慰剂组40%的患者不能继续耐受萘普生。
, 百拇医药
安全性 在筛选阶段服用曲马多的311例患者中，60例(19.3%)由于副作用退出研究。在双盲阶段，曲马多组22%的患者和安慰剂组13%的患者因不良反应退出研究。在开放阶段和双盲阶段，导致退出研究的最常见副作用包括恶心、眩晕、呕吐和嗜睡。
在开放阶段和双盲阶段，不良反应发生在至少10%的服用曲马多和萘普生的患者，包括恶心(27.3%)、眩晕(20.6%)、便秘(16.7%)、嗜睡(15.1%)、头疼(12.9%)和呕吐(11.9%)。3例患者服用曲马多和萘普生时产生了严重的不良反应(腹痛和胃溃疡，焦虑，头痛，左侧肢体无力和胃肠炎)。2例患者服用安慰剂和萘普生时产生了严重的不良反应(车祸后发生了蜂窝织炎以及心脏相关性胸痛)。
讨 论
本研究结果表明对于萘普生治疗有效的骨关节炎膝关节疼痛患者，曲马多能在保持镇痛充分的前提下减少萘普生用量。每天加用曲马多200 mg能平均减少萘普生每日用量45%，而不影响镇痛效果。58%的萘普生治疗有效的患者经加用曲马多后不需再服萘普生。
, 百拇医药
众所周知，大剂量的非甾体抗炎药有引起严重的非甾体抗炎药相关性不良反应的风险。Henry等经多因素分析表明小剂量萘普生(≤ 750 mg/d)发生药物相关性消化性溃疡需住院治疗的风险为3.7，大剂量(1000 mg/d)的风险为6.0 。 布洛芬和消炎痛也有类似的剂量相关性副作用。另外，大剂量非甾体抗炎药导致急性肾衰需住院的发生率(19/100 000/年)是小剂量的两倍(8/100 000/年)。对需用非甾体抗炎药治疗的患者，若非甾体抗炎药的用量降至最低有效剂量，将减少严重不良反应的发生。本研究结果表明大剂量萘普生或其他非甾体抗炎药治疗有效的患者加用曲马多后能降低非甾体抗炎药相关性不良反应的发生率。
本研究采用了独特的设计以保证选择那些需大剂量非甾体抗炎药镇痛的患者。开始进入研究时，要求患者的疼痛VAS评分< 80 mm以便使患者在筛选阶段VAS评分显著增加时(≥ 20 mm)能保持在百分刻度尺上。经过非甾体抗炎药治疗筛选的患者可继续进入开放阶段，他们的VAS评分比筛选前增加了至少20 mm，达到≥ 40 mm。那些服用萘普生500g/d共1周后VAS评分< 20 mm的患者为镇痛充分者，即退出研究。
, http://www.100md.com
本研究另一项独特的设计特点包括在随机前让患者服用曲马多1周以减少在双盲阶段因副作用而退出研究的人数。因此，双盲阶段的结果不会因副作用所致的高退出率而变得不清晰，且对非甾体抗炎药相关性作用的评价更有意义。
在研究的双盲阶段，服用曲马多和萘普生的患者20%因为不良反应退出研究，而服用安慰剂和萘普生的患者有13%。 这可能与曲马多的中枢作用机制有关。临床经验已发现缓慢加用曲马多会降低不良反应的发生率和强度。最近的一项研究已证实开始用小剂量的曲马多会减少由于副作用退出治疗的患者人数，尤其是头晕和眩晕。本研究中，有1.5%的患者在开始曲马多治疗10天以后因为头晕和/或眩晕退出，而第一天即服用曲马多200 mg的患者有10.1%。
骨关节炎和类风湿关节炎患者对非甾体抗炎药治疗分为有反应和无反应两种。对萘普生有反应和无反应者需在随机之前划定，因为我们设想两组在萘普生减量时的效果不同。设想当患者对萘普生1000 mg/d治疗反应良好时，加用曲马多后，萘普生的剂量可减少45%，而不影响镇痛效果。无反应者在开放阶段，当接受萘普生1000mg/d治疗时，疼痛至少中度以上(VAS评分> 40 mm)，而加用曲马多200 mg/d时，症状明显减轻；VAS评分平均减少19 mm。
本研究表明对萘普生1000 mg/d治疗反应良好的骨关节炎患者加用曲马多200 mg/d，可显著减少萘普生用量。58%患者可停用萘普生而不影响镇痛效果。对需用大剂量非甾体抗炎药的骨关节炎患者，加用曲马多会最终降低非甾体抗炎药相关性副作用的发生率。, 百拇医药(THOMASJ.SCHNIZER等)
曲马多是一种中枢镇痛剂，主要用于中度到重度疼痛的治疗。它至少通过两种机制发挥作用：与阿片受体结合并抑制去甲肾上腺素和5羟色胺重摄取。曲马多并不抑制前列腺素的合成，因此不会产生与非甾体抗炎药相关的严重副作用。有证据表明它对治疗骨关节炎疼痛复发有效。
本研究的目的是证明对于需要大剂量萘普生治疗的骨关节炎膝关节疼痛患者，加用曲马多能在保证镇痛效果的基础上显著减少萘普生的用量。
患者和方法
研究设计：共20个调查站参与了此项随机、双盲、安慰剂对照研究。研究分2个阶段：5周的开放筛选阶段和8周的双盲阶段。疼痛目测标尺分值< 80 mm的患者才能入选。在药物筛选的第一周末，或当疼痛无法耐受时，只有疼痛评分> 40 mm，且该评分至少高于筛选前评分20 mm的患者，才能继续进入开放试验阶段。
, 百拇医药
接下来的1周，患者每天服用萘普生250 mg两次。到这周末时，疼痛评分< 20 mm的患者退出研究。其余患者接受萘普生500 mg每日两次治疗，至2周末时再次进行疼痛评分，并与最初的评分比较以判断疗效。在开放阶段的最后1周，所有患者在萘普生1000 mg/d的基础上加用曲马多200 mg/d。
完成整个开放阶段的患者进入双盲阶段，随机进入包括萘普生在内的曲马多组(200 mg)或安慰剂组。随机分层是根据患者的基线疼痛评分(服用萘普生1000 mg/d的第二周末评分)进行的。评分< 40 mm和至少低于筛选末评分20 mm的患者，归入萘普生有效组。其余患者为萘普生无效组。
在8周的双盲试验阶段，最初的萘普生剂量是750 mg/d。然后每2周减250 mg。在这一阶段，曲马多和安慰剂的剂量不变(图1)。
研究观察按随机的方法每两周进行一次。
, 百拇医药
患者入选标准：年龄5岁以上的骨关节炎患者，膝关节疼痛至少1年以上且30天内规律服用任何非甾体抗炎药者均可入选。骨关节炎的诊断因膝关节影象学显示有骨赘形成而证实。
剔除标准：类风湿关节炎、纤维肌痛、强直性脊柱炎或痛风；在病变关节内注射皮质类固醇激素；或主要是创伤、感染或病变关节明显的血管坏死者；有明确的曲马多或非甾体抗炎药使用禁忌症者，血肌酐> 1.5 mg/ml，需要服用华法令、锂、甲氨喋呤、单胺氧化酶抑制剂或镇静催眠剂，或有吸毒史者不准入选。
用药方法：在开放阶段，患者服用萘普生250 mg每天两次，共一周。继而500 mg每天两次，共三周。最后1周加用曲马多，由50 mg/d增量至200 mg/d。双盲阶段，萘普生的初始剂量是750 mg/d。然后每2周减250 mg/d。禁止使用研究药物以外的其他药物或治疗。
药效评价：在每次临床观察时，要求患者就48小时内病变关节疼痛程度在100 mm的目测标尺上打分(VAS评分)。在双盲阶段，镇痛效果不理想定义为： VAS评分> 40 mm和至少比基础VAS评分多20 mm，或者患者诉说任何时候疼痛缓解都不理想。
, 百拇医药
萘普生减量至刚好有效的最终剂量即最低萘普生有效剂量(MEND)。由于镇痛效果不理想而未进入双盲阶段的患者，其MEND等于最后一次服用萘普生有效的剂量(当时每日服用的萘普生剂量加上250 mg)。不是由于药物无效而未进入双盲阶段的患者，其MEND等于最后一次服用的萘普生剂量。
安全性评价：在开放阶段和双盲阶段，对所有服用曲马多的患者不良反应进行安全性评价。
统计学分析：对治疗(曲马多或安慰剂)和反应数据之间关系的分析采用方差分析，显著性差异的检验水准定为10%。如果疗效在有反应者和无反应者之间有显著差异，采用F检验对MEND在曲马多组和安慰剂组之间的差异进行检验，检验水准定为5%。
结 果
人口统计学和基线特征 进入筛选阶段的381例患者中，有365例服用萘普生。9例患者在服用萘普生500 mg/d的最后1周，疼痛得到充分控制(VAS< 20 mm)而终止研究。11例服用萘普生500 mg/d的患者和10例服用萘普生1000 mg/d的患者因副作用退出研究。311例服用萘普生1000 mg/d和曲马多200 mg/d的患者中60例因副作用在筛选阶段的最后1周退出研究。
, 百拇医药
240例患者完成了筛选阶段，被随机安排继续曲马多(n=117)或安慰剂治疗(n=123)。因4例患者(3例服用曲马多，1例服用安慰剂)未进行有效性评价或者未服用研究药物，最后共有236例患者参加了评价。曲马多组和安慰剂组患者的基线特征相似。90例患者(曲马多组36例，安慰剂组54例)归入萘普生有反应组；146例纳入萘普生无反应组(曲马多组78例，安慰剂组68例)。在两组中，随机服用曲马多或安慰剂的患者在筛选阶段的最后和基线处(萘普生1000 mg/d两周后)疼痛的程度相似。
开放阶段的有效性评价 对萘普生有反应组的患者，在筛选阶段的最后， VAS评分为 72.2±14.2 mm(x±s)。平均 VAS评分在萘普生1000mg/d共2周治疗后下降 69%，达到22.1±10.9 mm 。萘普生无反应组的患者在筛选最后平均VAS评分为 79.7± 13.9 mm ，萘普生1000 mg/d共2周治疗后下降 19%，达到64.3±16.2 mm 。萘普生无效组加用曲马多200 mg/d共1周后症状明显改善，疼痛强度减轻(平均VAS评分减少19 mm)，而萘普生有效组则例外(平均VAS评分减少5 mm)(表1)。
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表1 开放及双盲阶段的VAS评分
萘普生有反应者(x±s)
萘普生无反应者(x±s)
曲马多组
安慰剂组
曲马多组
安慰剂组
(n=36)
(n=54)
(n=78)
(n=68)
药物筛选末
, 百拇医药
72.1±13.4
72.3±14.9
81.2±11.9
78.0±15.8
基线评分
23.5±10.5
21.2±11.2
64.7±16.4
63.8±16.1
进入双盲阶段
18.6±15.1
15.6±15.0
, 百拇医药
45.7±21.3
42.2±22.1
双盲阶段的有效性评价 萘普生有反应组和无反应组间的曲马多和安慰剂的MEND有显著性差异(P=0.040)。这表明有反应者对随机分到曲马多或安慰剂组后萘普生减量的反应不同于无反应者。因此，将在有反应组和无反应组间分别独立分析MEND。
萘普生有反应者中，服用曲马多患者的MEND明显低于服用安慰剂者：221mg对407mg(P=0.021)。萘普生无反应者中，曲马多组的平均MEND为419mg，安慰机组为396 mg(P=0.706)。
图2
曲马多组和安慰剂组萘普生减量时继续参加研究的患者比例
图2根据随机前的反应总结了随诊时疼痛获得完全控制的患者比例。萘普生有反应者中，不能继续耐受萘普生的患者(58%)比安慰剂组(39%)多。而萘普生无反应者中，曲马多组37%的患者和安慰剂组40%的患者不能继续耐受萘普生。
, 百拇医药
安全性 在筛选阶段服用曲马多的311例患者中，60例(19.3%)由于副作用退出研究。在双盲阶段，曲马多组22%的患者和安慰剂组13%的患者因不良反应退出研究。在开放阶段和双盲阶段，导致退出研究的最常见副作用包括恶心、眩晕、呕吐和嗜睡。
在开放阶段和双盲阶段，不良反应发生在至少10%的服用曲马多和萘普生的患者，包括恶心(27.3%)、眩晕(20.6%)、便秘(16.7%)、嗜睡(15.1%)、头疼(12.9%)和呕吐(11.9%)。3例患者服用曲马多和萘普生时产生了严重的不良反应(腹痛和胃溃疡，焦虑，头痛，左侧肢体无力和胃肠炎)。2例患者服用安慰剂和萘普生时产生了严重的不良反应(车祸后发生了蜂窝织炎以及心脏相关性胸痛)。
讨 论
本研究结果表明对于萘普生治疗有效的骨关节炎膝关节疼痛患者，曲马多能在保持镇痛充分的前提下减少萘普生用量。每天加用曲马多200 mg能平均减少萘普生每日用量45%，而不影响镇痛效果。58%的萘普生治疗有效的患者经加用曲马多后不需再服萘普生。
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众所周知，大剂量的非甾体抗炎药有引起严重的非甾体抗炎药相关性不良反应的风险。Henry等经多因素分析表明小剂量萘普生(≤ 750 mg/d)发生药物相关性消化性溃疡需住院治疗的风险为3.7，大剂量(1000 mg/d)的风险为6.0 。 布洛芬和消炎痛也有类似的剂量相关性副作用。另外，大剂量非甾体抗炎药导致急性肾衰需住院的发生率(19/100 000/年)是小剂量的两倍(8/100 000/年)。对需用非甾体抗炎药治疗的患者，若非甾体抗炎药的用量降至最低有效剂量，将减少严重不良反应的发生。本研究结果表明大剂量萘普生或其他非甾体抗炎药治疗有效的患者加用曲马多后能降低非甾体抗炎药相关性不良反应的发生率。
本研究采用了独特的设计以保证选择那些需大剂量非甾体抗炎药镇痛的患者。开始进入研究时，要求患者的疼痛VAS评分< 80 mm以便使患者在筛选阶段VAS评分显著增加时(≥ 20 mm)能保持在百分刻度尺上。经过非甾体抗炎药治疗筛选的患者可继续进入开放阶段，他们的VAS评分比筛选前增加了至少20 mm，达到≥ 40 mm。那些服用萘普生500g/d共1周后VAS评分< 20 mm的患者为镇痛充分者，即退出研究。
, http://www.100md.com
本研究另一项独特的设计特点包括在随机前让患者服用曲马多1周以减少在双盲阶段因副作用而退出研究的人数。因此，双盲阶段的结果不会因副作用所致的高退出率而变得不清晰，且对非甾体抗炎药相关性作用的评价更有意义。
在研究的双盲阶段，服用曲马多和萘普生的患者20%因为不良反应退出研究，而服用安慰剂和萘普生的患者有13%。 这可能与曲马多的中枢作用机制有关。临床经验已发现缓慢加用曲马多会降低不良反应的发生率和强度。最近的一项研究已证实开始用小剂量的曲马多会减少由于副作用退出治疗的患者人数，尤其是头晕和眩晕。本研究中，有1.5%的患者在开始曲马多治疗10天以后因为头晕和/或眩晕退出，而第一天即服用曲马多200 mg的患者有10.1%。
骨关节炎和类风湿关节炎患者对非甾体抗炎药治疗分为有反应和无反应两种。对萘普生有反应和无反应者需在随机之前划定，因为我们设想两组在萘普生减量时的效果不同。设想当患者对萘普生1000 mg/d治疗反应良好时，加用曲马多后，萘普生的剂量可减少45%，而不影响镇痛效果。无反应者在开放阶段，当接受萘普生1000mg/d治疗时，疼痛至少中度以上(VAS评分> 40 mm)，而加用曲马多200 mg/d时，症状明显减轻；VAS评分平均减少19 mm。
本研究表明对萘普生1000 mg/d治疗反应良好的骨关节炎患者加用曲马多200 mg/d，可显著减少萘普生用量。58%患者可停用萘普生而不影响镇痛效果。对需用大剂量非甾体抗炎药的骨关节炎患者，加用曲马多会最终降低非甾体抗炎药相关性副作用的发生率。, 百拇医药(THOMASJ.SCHNIZER等)