用芬太尼透皮贴剂在家中治疗疼痛
大约2/3的晚期恶性疾病患者经历过癌性疼痛。这是最令人恐惧的症状。包括患者及其家庭在内，疼痛干扰和破坏了他们生活中的物质、社会、心理和精神等诸多方面。未能控制的疼痛使人饱受无助、焦虑和抑郁等恶劣心境的困扰。疼痛成为晚期恶性疾病患者家庭护理中的主要内容。据预测，有1/3的加拿大人在他们的生命中可能罹患癌症(除非黑色素瘤皮肤癌外)，因此，我们必须重视对癌症疼痛的治疗。
口服阿片类药物可以有效地缓解很多患者的疼痛。然而，当疾病进展时，改变药物的供给途径常常也是必要的。爆发性的疼痛有时要求滴定胃肠道外途径给予的阿片类药来进行治疗。有的时候，患者不能吞咽口服药物或仅仅是由于不能遵从不分昼夜的服药时间表，使得疼痛无法得到控制。
芬太尼透皮贴剂(商品名：多瑞吉)为慢性癌性疼痛的治疗提供了一个新的给药的途径。它是目前唯一可供使用的阿片类透皮贴剂。芬太尼是一种在60年代研制合成的阿片类药物，主要用于麻醉。它是一个优秀的阿片受体增效剂，效力是吗啡的80倍。芬太尼适合透皮给药是由它分子量小，高脂溶性，高效和无刺激性的性质决定的。
, http://www.100md.com
多瑞吉有四种剂量：25μg/h、50μg/h、75μg/h和100μg/h，贴片的规格从10cm2到40cm2不等。贴片建议贴在前胸、后背、四肢内侧。贴多瑞吉后，血清芬太尼浓度在24小时达到稳态。其后，每贴都可持续释放芬太尼达72小时。揭下贴剂中断使用时，血清芬太尼浓度大约17小时减少一半。在使用贴剂前，家庭医生需要了解芬太尼的药代动力学知识，熟练掌握阿片类药物的应用方法。
透皮给药的途径在患者经历吞咽困难，难治性的恶心呕吐，或不耐受其它的阿片类药物，或遵从不分昼夜的服药时间表有困难(可能会使患者或监护人员筋疲力竭)时特别有优势。
芬太尼透皮贴剂的效力和安全性已在众多的试验研究中得到证实。在美国，芬太尼透皮贴剂已经批准用于治疗成人慢性癌痛和慢性非癌性疼痛。我们曾经用芬太尼透皮贴剂治疗需要用阿片类药物来缓解慢性中至重度疼痛的患者44例，并对此进行了回顾性研究。
一.患者简介
, 百拇医药
44例患者，年龄为29～82岁，其中28例年龄大于65岁：男性21例，女性23例；37例被诊断为癌症，6例患有慢性非癌性疼痛，1例患有晚期艾滋病。
研究对象的条件包括：大于18岁，有慢性病史，疼痛平稳要求使用阿片类镇痛药治疗，没有皮肤病。
二.从口服到透皮途径的改变
根据患者既往的疼痛记录和止痛剂每日总消耗量，个体化地确定芬太尼透皮贴剂的剂量。通常，患者已经采取了有规律的、定时服用阿片类药物的方法治疗疼痛(最少每天口服45mg吗啡或其等效物)。可使用等效止痛剂换算表(表1)来计算芬太尼透皮剂的剂量。
表1 等效止痛剂换算表
--------------------------------------------------------------------------------
, 百拇医药
口服吗啡(mg/d)口服吗啡平均值(mg/d)芬太尼透皮剂(μg/h)
--------------------------------------------------------------------------------
45～1349025
135～22418050
225～31427075
315～404360100
--------------------------------------------------------------------------------
注：数字源自杨森制药有限公司
, 百拇医药
[目前，根据NCCN的推荐，临床较为普遍应用更为简捷的换算公式：多瑞吉μg/hq72h=口服吗啡日剂量(mg)×1/2]
把患者的缓释吗啡改为芬太尼透皮贴剂，在早晨给予最后一次缓释吗啡，然后使用贴剂。从即释吗啡改为芬太尼透皮贴剂，如吗啡和盐酸二氢吗啡酣，我们制订了一个有规律的服药时间表：早晨给予即释吗啡(例如，10点时给予30mg)，使用贴剂；在下一个4小时，减少1/3剂量(例如，14点时给予20mg)；在最后一个4小时，再减少1/3剂量(例如，18点时给予l0mg)。当需要时使用爆发性止痛剂。
医生应向患者介绍透皮贴剂的使用方法和可能出现的副作用的知识。患者将被告知：
●贴剂使用至少12小时才能发挥全效；
●可以佩带贴剂洗浴；
●如果粘附有问题，可以使用带子捆扎；
, 百拇医药
●要经常变换贴敷位置，以免皮肤刺激；
●只能用水清洗使用贴剂的部位，因为肥皂和洗液能改变芬太尼的吸收；
●副作用与其它阿片类药物相似：便秘，恶心，嗜睡；
●如果需要处理爆发痛，应使用即释阿片药物；
●及时向医生汇报遇到的任何问题。
如果患者在24小时内要求4次或更多的给药止痛，则要在24小时总爆发性止痛剂剂量的基础上将芬太尼剂量向上滴定，直到疼痛获得满意的缓解为止。
在初次接受新的治疗后的第1天和第3天，医生要对患者进行随访，询问他们的舒适程度和有无副作用。患者则应大约每3周或在必要时来医院复查，或接受随访。
, 百拇医药 三.从透皮剂改为胃肠道外途径
为处理爆发痛(现在一般不选择此方法处理，而建议应用即释阿片调整)，从透皮剂改为胃肠道外给药，根据芬太尼的药代动力学特点，我们采用下列方法：揭去贴剂，4个小时后，开始连续皮下注射(CSCI)新的胃肠道外阿片类药物每小时剂量的1/3量，持续4小时。在下一个4小时，增加CSCI剂量到每小时剂量的2/3。在揭去贴剂12小时后，增加CSCI到全剂量。
表2显示，根据我们临床经验，胃肠道外吗啡和盐酸二氢吗啡酮与芬太尼透皮贴剂的剂量转换。
表2 胃肠道外吗啡或盐酸二氢吗啡酮与芬太尼透皮贴剂的换算
--------------------------------------------------------------------------------
, http://www.100md.com
皮下吗啡
(mg/d)皮下吗啡
(mg/4h)皮下盐酸二氢吗啡酮
(mg/d)皮下盐酸二氢吗啡酮
(mg/4h)芬太尼透皮贴剂
(μg/h)
--------------------------------------------------------------------------------
30～605～106～121～225
60～9010～1512～182～350
, http://www.100md.com
90～13515～22.518～273～4.575
135～18022.5～3027～364.5～6100
--------------------------------------------------------------------------------
四.随访
80%接受芬太尼贴剂的患者(剂量25μg/h～300μg/h)报告疼痛控制良好。37例癌症患者中有31例使用贴剂直到死亡或直到疾病进展。个别患者因为恶心和呕吐(3例)，腹泻(1例)，变态反应(1例)和疼痛控制疼痛程度较差(1例)而中断治疗。患者使用贴剂的时间从2天到384天不等。
慢性非癌性疼痛的6例患者中，有3例在试验结束后继续使用芬太尼透皮贴剂。一位45岁的男子，被诊断为有强烈的自主性成分的外伤性骶丛神经病变，佩带贴剂超过1年。以前当他口服等效的止痛剂时，要想把疼痛稳定在一个可容忍的水平上十分困难。使用100μg/h的芬太尼贴剂11个月后，他评价自己的疼痛在0至10的疼痛评估标尺上位于1或2(0表示无痛，10表示极端疼痛)。当剂量减半时，仍能继续保持舒适。
, 百拇医药
另一位70岁的男子，被诊断为不明原因的慢性胸痛。开始时使用25μg/h的芬太尼贴剂，报告疼痛完全缓解。此前，他由于胸痛不得不频繁地出入医院，疼痛使其焦虑和与慢性阻塞性肺病相关联的呼吸困难加重。
第三位患者，是一位慢性腰痛的76岁妇女，使用50μg/h芬太尼透皮剂，使她减少了对含有可待因的扑热息痛的需求。她曾经因健忘和不适当的止痛剂而采取了不依从的态度。
五.讨论
芬太尼透皮剂使用简单，便利，无创伤。在治疗慢性疼痛的时候，我们发现大多数患者对贴剂通常有很好疗效和耐受性。贴剂不适合于不稳定的疼痛的患者，这些患者使用即释的阿片类药物更为适合，剂量能很快被滴定。贴剂的副作用，诸如恶心、呕吐，与普通阿片类药物相似；神志恍惚和嗜睡的症状并不明显；肌痉挛也很少发生，甚至是在剂量超过400μg/h(相当于大约每小时口服240mg吗啡)时。一些患者在开始使用芬太尼或滴定时，会经历1～2天的呕吐。贴剂的粘附性有时可能出现问题，但此时一般可以通过用带子绑缚来解决，除非患者大量出汗或为极端的油性皮肤。
, http://www.100md.com
吸烟有时可使阿片类药物的代谢加快。因此，吸烟的患者可能会要求频繁地更换贴剂，如疼痛在48小时后还得不到控制，患者要求每48小时更换一次。这可以通过记录在案的爆发性止痛剂的剂量数来追踪。
在家中，芬太尼贴剂对患者非常有优势，特别是对年老的看护者。这种简单的给药方法增进了患者的顺从性，提供了一种健康无病的感觉。不必再担心被不分昼夜的服药时间表打断睡眠，无论他是患者还是看护。因此，患者在家中可以更容易地受到照料，减少了对健康保障组织的需求。
生产厂商对于把其它阿片类药物改为芬太尼的指导原则是保守的，因此可以保证用药的安全。如果医生对芬太尼透皮剂不太熟悉，我们建议他们在早晨给予首剂，这样有问题就会在白天显现出来，从而获得妥善的解决。
近几个月，芬太尼贴剂的使用剂量达到了900μg/h。
对于偶然发生的疼痛，可通过口服或非胃肠道途径给予爆发性止痛剂。一位重度疼痛患者，其疼痛与活动有关，而看护者又不太乐于使用非胃肠道途径给予药物，所以我们采用舌下服用噻呱苯胶的方法为他止痛。
, 百拇医药
芬太尼透皮贴剂与一般使用的口服阿片类药物相比，价格适中。然而，与非胃肠道途径给予的阿片类药物相比，后者花费少，所需时间短，对使用者的药品专业知识和培训要求少。表3比较了使用芬太尼、吗啡和盐酸二氢吗啡酮的费用情况。患者在下列情况下可考虑使用止痛贴剂：需要有效控制严重疼痛，不分昼夜地口服止痛剂疼痛缓解仍不理想，需要另外使用非胃肠道给予的药物，不能耐受其它止痛药品，吞咽药物有困难。此时，如果没有芬太尼透皮贴剂这种控制疼痛的简单方法，看护人员就难以在家中照顾患者。
表3 止痛剂费用
--------------------------------------------------------------------------------
药物剂量和给药途径每日耗资(美元)
--------------------------------------------------------------------------------
, 百拇医药
芬太尼100μg/h(透皮)
吗啡360mg/d(口服，即释)
吗啡360mg/d(口服，缓释)
吗啡180mg/d(胃肠道外)
盐酸二氢吗啡酮72mg/d(口服)
盐酸二氢吗啡酮36mg/d(胃肠道外)
9.33
4.68
9.48
7.32
4.44
12.25
--------------------------------------------------------------------------------, 百拇医药
口服阿片类药物可以有效地缓解很多患者的疼痛。然而，当疾病进展时，改变药物的供给途径常常也是必要的。爆发性的疼痛有时要求滴定胃肠道外途径给予的阿片类药来进行治疗。有的时候，患者不能吞咽口服药物或仅仅是由于不能遵从不分昼夜的服药时间表，使得疼痛无法得到控制。
芬太尼透皮贴剂(商品名：多瑞吉)为慢性癌性疼痛的治疗提供了一个新的给药的途径。它是目前唯一可供使用的阿片类透皮贴剂。芬太尼是一种在60年代研制合成的阿片类药物，主要用于麻醉。它是一个优秀的阿片受体增效剂，效力是吗啡的80倍。芬太尼适合透皮给药是由它分子量小，高脂溶性，高效和无刺激性的性质决定的。
, http://www.100md.com
多瑞吉有四种剂量：25μg/h、50μg/h、75μg/h和100μg/h，贴片的规格从10cm2到40cm2不等。贴片建议贴在前胸、后背、四肢内侧。贴多瑞吉后，血清芬太尼浓度在24小时达到稳态。其后，每贴都可持续释放芬太尼达72小时。揭下贴剂中断使用时，血清芬太尼浓度大约17小时减少一半。在使用贴剂前，家庭医生需要了解芬太尼的药代动力学知识，熟练掌握阿片类药物的应用方法。
透皮给药的途径在患者经历吞咽困难，难治性的恶心呕吐，或不耐受其它的阿片类药物，或遵从不分昼夜的服药时间表有困难(可能会使患者或监护人员筋疲力竭)时特别有优势。
芬太尼透皮贴剂的效力和安全性已在众多的试验研究中得到证实。在美国，芬太尼透皮贴剂已经批准用于治疗成人慢性癌痛和慢性非癌性疼痛。我们曾经用芬太尼透皮贴剂治疗需要用阿片类药物来缓解慢性中至重度疼痛的患者44例，并对此进行了回顾性研究。
一.患者简介
, 百拇医药
44例患者，年龄为29～82岁，其中28例年龄大于65岁：男性21例，女性23例；37例被诊断为癌症，6例患有慢性非癌性疼痛，1例患有晚期艾滋病。
研究对象的条件包括：大于18岁，有慢性病史，疼痛平稳要求使用阿片类镇痛药治疗，没有皮肤病。
二.从口服到透皮途径的改变
根据患者既往的疼痛记录和止痛剂每日总消耗量，个体化地确定芬太尼透皮贴剂的剂量。通常，患者已经采取了有规律的、定时服用阿片类药物的方法治疗疼痛(最少每天口服45mg吗啡或其等效物)。可使用等效止痛剂换算表(表1)来计算芬太尼透皮剂的剂量。
表1 等效止痛剂换算表
--------------------------------------------------------------------------------
, 百拇医药
口服吗啡(mg/d)口服吗啡平均值(mg/d)芬太尼透皮剂(μg/h)
--------------------------------------------------------------------------------
45～1349025
135～22418050
225～31427075
315～404360100
--------------------------------------------------------------------------------
注：数字源自杨森制药有限公司
, 百拇医药
[目前，根据NCCN的推荐，临床较为普遍应用更为简捷的换算公式：多瑞吉μg/hq72h=口服吗啡日剂量(mg)×1/2]
把患者的缓释吗啡改为芬太尼透皮贴剂，在早晨给予最后一次缓释吗啡，然后使用贴剂。从即释吗啡改为芬太尼透皮贴剂，如吗啡和盐酸二氢吗啡酣，我们制订了一个有规律的服药时间表：早晨给予即释吗啡(例如，10点时给予30mg)，使用贴剂；在下一个4小时，减少1/3剂量(例如，14点时给予20mg)；在最后一个4小时，再减少1/3剂量(例如，18点时给予l0mg)。当需要时使用爆发性止痛剂。
医生应向患者介绍透皮贴剂的使用方法和可能出现的副作用的知识。患者将被告知：
●贴剂使用至少12小时才能发挥全效；
●可以佩带贴剂洗浴；
●如果粘附有问题，可以使用带子捆扎；
, 百拇医药
●要经常变换贴敷位置，以免皮肤刺激；
●只能用水清洗使用贴剂的部位，因为肥皂和洗液能改变芬太尼的吸收；
●副作用与其它阿片类药物相似：便秘，恶心，嗜睡；
●如果需要处理爆发痛，应使用即释阿片药物；
●及时向医生汇报遇到的任何问题。
如果患者在24小时内要求4次或更多的给药止痛，则要在24小时总爆发性止痛剂剂量的基础上将芬太尼剂量向上滴定，直到疼痛获得满意的缓解为止。
在初次接受新的治疗后的第1天和第3天，医生要对患者进行随访，询问他们的舒适程度和有无副作用。患者则应大约每3周或在必要时来医院复查，或接受随访。
, 百拇医药 三.从透皮剂改为胃肠道外途径
为处理爆发痛(现在一般不选择此方法处理，而建议应用即释阿片调整)，从透皮剂改为胃肠道外给药，根据芬太尼的药代动力学特点，我们采用下列方法：揭去贴剂，4个小时后，开始连续皮下注射(CSCI)新的胃肠道外阿片类药物每小时剂量的1/3量，持续4小时。在下一个4小时，增加CSCI剂量到每小时剂量的2/3。在揭去贴剂12小时后，增加CSCI到全剂量。
表2显示，根据我们临床经验，胃肠道外吗啡和盐酸二氢吗啡酮与芬太尼透皮贴剂的剂量转换。
表2 胃肠道外吗啡或盐酸二氢吗啡酮与芬太尼透皮贴剂的换算
--------------------------------------------------------------------------------
, http://www.100md.com
皮下吗啡
(mg/d)皮下吗啡
(mg/4h)皮下盐酸二氢吗啡酮
(mg/d)皮下盐酸二氢吗啡酮
(mg/4h)芬太尼透皮贴剂
(μg/h)
--------------------------------------------------------------------------------
30～605～106～121～225
60～9010～1512～182～350
, http://www.100md.com
90～13515～22.518～273～4.575
135～18022.5～3027～364.5～6100
--------------------------------------------------------------------------------
四.随访
80%接受芬太尼贴剂的患者(剂量25μg/h～300μg/h)报告疼痛控制良好。37例癌症患者中有31例使用贴剂直到死亡或直到疾病进展。个别患者因为恶心和呕吐(3例)，腹泻(1例)，变态反应(1例)和疼痛控制疼痛程度较差(1例)而中断治疗。患者使用贴剂的时间从2天到384天不等。
慢性非癌性疼痛的6例患者中，有3例在试验结束后继续使用芬太尼透皮贴剂。一位45岁的男子，被诊断为有强烈的自主性成分的外伤性骶丛神经病变，佩带贴剂超过1年。以前当他口服等效的止痛剂时，要想把疼痛稳定在一个可容忍的水平上十分困难。使用100μg/h的芬太尼贴剂11个月后，他评价自己的疼痛在0至10的疼痛评估标尺上位于1或2(0表示无痛，10表示极端疼痛)。当剂量减半时，仍能继续保持舒适。
, 百拇医药
另一位70岁的男子，被诊断为不明原因的慢性胸痛。开始时使用25μg/h的芬太尼贴剂，报告疼痛完全缓解。此前，他由于胸痛不得不频繁地出入医院，疼痛使其焦虑和与慢性阻塞性肺病相关联的呼吸困难加重。
第三位患者，是一位慢性腰痛的76岁妇女，使用50μg/h芬太尼透皮剂，使她减少了对含有可待因的扑热息痛的需求。她曾经因健忘和不适当的止痛剂而采取了不依从的态度。
五.讨论
芬太尼透皮剂使用简单，便利，无创伤。在治疗慢性疼痛的时候，我们发现大多数患者对贴剂通常有很好疗效和耐受性。贴剂不适合于不稳定的疼痛的患者，这些患者使用即释的阿片类药物更为适合，剂量能很快被滴定。贴剂的副作用，诸如恶心、呕吐，与普通阿片类药物相似；神志恍惚和嗜睡的症状并不明显；肌痉挛也很少发生，甚至是在剂量超过400μg/h(相当于大约每小时口服240mg吗啡)时。一些患者在开始使用芬太尼或滴定时，会经历1～2天的呕吐。贴剂的粘附性有时可能出现问题，但此时一般可以通过用带子绑缚来解决，除非患者大量出汗或为极端的油性皮肤。
, http://www.100md.com
吸烟有时可使阿片类药物的代谢加快。因此，吸烟的患者可能会要求频繁地更换贴剂，如疼痛在48小时后还得不到控制，患者要求每48小时更换一次。这可以通过记录在案的爆发性止痛剂的剂量数来追踪。
在家中，芬太尼贴剂对患者非常有优势，特别是对年老的看护者。这种简单的给药方法增进了患者的顺从性，提供了一种健康无病的感觉。不必再担心被不分昼夜的服药时间表打断睡眠，无论他是患者还是看护。因此，患者在家中可以更容易地受到照料，减少了对健康保障组织的需求。
生产厂商对于把其它阿片类药物改为芬太尼的指导原则是保守的，因此可以保证用药的安全。如果医生对芬太尼透皮剂不太熟悉，我们建议他们在早晨给予首剂，这样有问题就会在白天显现出来，从而获得妥善的解决。
近几个月，芬太尼贴剂的使用剂量达到了900μg/h。
对于偶然发生的疼痛，可通过口服或非胃肠道途径给予爆发性止痛剂。一位重度疼痛患者，其疼痛与活动有关，而看护者又不太乐于使用非胃肠道途径给予药物，所以我们采用舌下服用噻呱苯胶的方法为他止痛。
, 百拇医药
芬太尼透皮贴剂与一般使用的口服阿片类药物相比，价格适中。然而，与非胃肠道途径给予的阿片类药物相比，后者花费少，所需时间短，对使用者的药品专业知识和培训要求少。表3比较了使用芬太尼、吗啡和盐酸二氢吗啡酮的费用情况。患者在下列情况下可考虑使用止痛贴剂：需要有效控制严重疼痛，不分昼夜地口服止痛剂疼痛缓解仍不理想，需要另外使用非胃肠道给予的药物，不能耐受其它止痛药品，吞咽药物有困难。此时，如果没有芬太尼透皮贴剂这种控制疼痛的简单方法，看护人员就难以在家中照顾患者。
表3 止痛剂费用
--------------------------------------------------------------------------------
药物剂量和给药途径每日耗资(美元)
--------------------------------------------------------------------------------
, 百拇医药
芬太尼100μg/h(透皮)
吗啡360mg/d(口服，即释)
吗啡360mg/d(口服，缓释)
吗啡180mg/d(胃肠道外)
盐酸二氢吗啡酮72mg/d(口服)
盐酸二氢吗啡酮36mg/d(胃肠道外)
9.33
4.68
9.48
7.32
4.44
12.25
--------------------------------------------------------------------------------, 百拇医药