伊曲康唑和特比萘芬在人类角质层中的抗真菌活性和真菌毒性的比较研究
摘 要
30位志愿者被随机分配到三个治疗组，分别给予伊曲康唑200mg Qd,伊曲康唑200mg Bid，特比萘芬250mg Qd治疗1周。本研究使用两种新的非侵袭性体内模型：氰丙烯酸酯皮肤表面剥离层(CSSS)和皮刀皮肤表面剥离层(DSSS)，在其表面接种并培养受试真菌。取样时间分别在第0、1、3、7、8、10、14、21、28、35天。将红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌的分生孢子和白念珠菌的酵母分别接种在CSSS和DSSS上，评价抗真菌活性及真菌毒性作用。3种治疗方案针对皮肤癣菌都有相当的抗真菌活性，两种不同剂量的伊曲康唑较特比萘芬对CSSS和DSSS上的白念珠菌有更显著性的抗菌活力。并且伊曲康唑200mg Bid比特比萘芬250mg Qd和伊曲康唑200mg Qd有更强的真菌毒性。
研究对象
给予伊曲康唑200mg Qd，伊曲康唑200mg Bid，特比萘芬250mg Qd治疗1周后，比较在人类角质层中的抗真菌活性和真菌毒性。
, http://www.100md.com
A须癣毛癣菌
B须癣毛癣菌显示中性红染色阳性
C酵母菌(白念球菌)显示接种菌周围的出芽酵母和假菌
图1
接种后的CSSS
病人的选择
30位健康的成年志愿者，年龄在24～54岁之间，其中女性19名，男性11名。每10名志愿者为一组，随机给予伊曲康唑200mg Qd，伊曲康唑200mg Bid或特比萘芬250mg Qd。同一剂量组间的皮肤特性、皮肤水化情况、皮脂分泌率无临床上的显著差异。
评估方法
抗真菌活性 在CSSS和DSSS上，真菌1周后，通过电脑化的形象分析方法，衡量生长有皮肤癣菌菌丝的区域或白念珠菌的酵母数。
, 百拇医药
真菌毒性 第二部分的CSSS和DSSS储存2天后，转移到沙保葡萄糖培养基，在室温下放置40天，以评价药物的杀真菌活性。据推测，如果一种药物具有杀菌性，那么转移后将没有真菌生长。
安全性 在第0和第8天进行血液化验和生化检查。通过高效液相色谱法测量伊曲康唑的血浆浓度。
实验方法
实验设计 本研究是一项开放、随机的针对伊曲康唑200mg Qd，伊曲康唑200mg Bid，特比萘芬250mg Qd 3个治疗组的盲法对比研究。分别在第0天和第8天对皮脂分泌率和角质层含水情况作基础评估。第0、1、3、7、8、10、14、21、28、35天时，5个CSSS和从背部取材，1个DSSS从足部取材。将红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌的分生孢子和白色念珠菌的酵母分别种植和培养在CSSS或DSSS上。每份样品匀分为两部位，以评价抗菌活性和此种抗菌药是否具有杀菌性、抑菌性和真菌毒性。
, http://www.100md.com
治疗方案 志愿者被平等随机地分在3个研究组，分别给与伊曲康唑200mg Qd，伊曲康唑200mg Bid，特比萘芬250mg Qd治疗1周，药物与餐同服。
结 果
抗真菌活性 3个治疗组对皮肤癣菌的短期抗真菌活性(图2)无显著性差异。但是两种药物对白念珠菌的抗真菌作用在第3、7、8、10、14天有显著性差异(图3)。总之，特比萘芬的抗真菌作用比伊曲康唑起效慢，维持时间短。
CSSS培养7天，菌体扩展的区域(n=30)
图2 对皮肤癣菌的抗真菌活性
CSSS培养7天：酵母数(n=30)
图3 对酵母菌的抗真菌活性
, 百拇医药
真菌毒性作用 3个治疗组对在3、7、8、10、14天时DSSS上的须毛癣菌有显著的持续抗真菌作用(图4C)。但是，所有样本转移培养后仍有剩余真菌生长。伊曲康唑Bid剂量组有60%志愿者在整个治疗后阶段均为阴性，而特比萘芬剂量组仅为10%，伊曲康唑Qd剂量组为20%。只有第7天取材的DSSS可以显著抑制白念珠菌的生长，而第7和14天取材的DSSS可以显著抑制红毛癣菌的生长(图4A、D)。特比萘芬剂量组在任何时间点取材的DSSS对白念珠菌均无抑制作用，而两个伊曲康唑剂量组在第3、7、8、14天取材的DSSS均可显著抑制白念珠菌的生长(图4A)。
这种抗真菌作用在伊曲康唑Bid剂量组取材自第3、7、8、10、14天的CSSS，比其他两组取材自第7、8、10、14天的CSSS对红色毛癣菌的生长有显著抑制作用(图5D)，并且一直持续到第28天。
DSSS培养2天
图4 延续的抗真菌作用
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CSSS培养2天
图5 延续的抗真菌作用
所有剂量组在第3、7、8、10天取材的样本对犬小孢子菌均有显著的真菌毒性作用(图5B)。伊曲康唑Bid剂量组和特比萘芬剂量组取材自第7天的CSSS有50%无犬小孢子菌生长，而伊曲康唑Qd剂量组为40%。伊曲康唑Bid剂量组取材自第7天的CSSS有50%无红毛癣菌生长，而其它剂量组仅为30%。
伊曲康唑Bid剂量组取材自第7天的CSSS有90%无须毛癣菌生长，而其它剂量组仅为80%(图5C)。两个伊曲康唑剂量组取材第3、7、8、10、(图5A)14天的样本对白念珠菌有显著的抑制作用，而特比萘芬剂量组在任何时间点取材的样本对白念珠菌均无抑制作用。
安全性 两种药物均有较好的耐受性。
结 论
体外人类角质层真菌培养非常接近体内情况。虽然3个治疗组均显示出较高的抗皮肤癣菌活性，但伊曲康唑Bid剂量组给药1周后的CSSS的抗真菌活性最强，持续时间最长。两伊曲康唑剂量组起效较快，治疗或持续时间较长。特比萘芬对白念珠菌无显著的抗真菌作用。第二部分实验表明，伊曲康唑和特比萘芬在体内均没有杀真菌作用。因此，把它们叫做真菌毒性似乎更为确切，因为它们既非杀菌性，又非抑菌性。, http://www.100md.com
30位志愿者被随机分配到三个治疗组，分别给予伊曲康唑200mg Qd,伊曲康唑200mg Bid，特比萘芬250mg Qd治疗1周。本研究使用两种新的非侵袭性体内模型：氰丙烯酸酯皮肤表面剥离层(CSSS)和皮刀皮肤表面剥离层(DSSS)，在其表面接种并培养受试真菌。取样时间分别在第0、1、3、7、8、10、14、21、28、35天。将红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌的分生孢子和白念珠菌的酵母分别接种在CSSS和DSSS上，评价抗真菌活性及真菌毒性作用。3种治疗方案针对皮肤癣菌都有相当的抗真菌活性，两种不同剂量的伊曲康唑较特比萘芬对CSSS和DSSS上的白念珠菌有更显著性的抗菌活力。并且伊曲康唑200mg Bid比特比萘芬250mg Qd和伊曲康唑200mg Qd有更强的真菌毒性。
研究对象
给予伊曲康唑200mg Qd，伊曲康唑200mg Bid，特比萘芬250mg Qd治疗1周后，比较在人类角质层中的抗真菌活性和真菌毒性。
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A须癣毛癣菌
B须癣毛癣菌显示中性红染色阳性
C酵母菌(白念球菌)显示接种菌周围的出芽酵母和假菌
图1
接种后的CSSS
病人的选择
30位健康的成年志愿者，年龄在24～54岁之间，其中女性19名，男性11名。每10名志愿者为一组，随机给予伊曲康唑200mg Qd，伊曲康唑200mg Bid或特比萘芬250mg Qd。同一剂量组间的皮肤特性、皮肤水化情况、皮脂分泌率无临床上的显著差异。
评估方法
抗真菌活性 在CSSS和DSSS上，真菌1周后，通过电脑化的形象分析方法，衡量生长有皮肤癣菌菌丝的区域或白念珠菌的酵母数。
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真菌毒性 第二部分的CSSS和DSSS储存2天后，转移到沙保葡萄糖培养基，在室温下放置40天，以评价药物的杀真菌活性。据推测，如果一种药物具有杀菌性，那么转移后将没有真菌生长。
安全性 在第0和第8天进行血液化验和生化检查。通过高效液相色谱法测量伊曲康唑的血浆浓度。
实验方法
实验设计 本研究是一项开放、随机的针对伊曲康唑200mg Qd，伊曲康唑200mg Bid，特比萘芬250mg Qd 3个治疗组的盲法对比研究。分别在第0天和第8天对皮脂分泌率和角质层含水情况作基础评估。第0、1、3、7、8、10、14、21、28、35天时，5个CSSS和从背部取材，1个DSSS从足部取材。将红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌的分生孢子和白色念珠菌的酵母分别种植和培养在CSSS或DSSS上。每份样品匀分为两部位，以评价抗菌活性和此种抗菌药是否具有杀菌性、抑菌性和真菌毒性。
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治疗方案 志愿者被平等随机地分在3个研究组，分别给与伊曲康唑200mg Qd，伊曲康唑200mg Bid，特比萘芬250mg Qd治疗1周，药物与餐同服。
结 果
抗真菌活性 3个治疗组对皮肤癣菌的短期抗真菌活性(图2)无显著性差异。但是两种药物对白念珠菌的抗真菌作用在第3、7、8、10、14天有显著性差异(图3)。总之，特比萘芬的抗真菌作用比伊曲康唑起效慢，维持时间短。
CSSS培养7天，菌体扩展的区域(n=30)
图2 对皮肤癣菌的抗真菌活性
CSSS培养7天：酵母数(n=30)
图3 对酵母菌的抗真菌活性
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真菌毒性作用 3个治疗组对在3、7、8、10、14天时DSSS上的须毛癣菌有显著的持续抗真菌作用(图4C)。但是，所有样本转移培养后仍有剩余真菌生长。伊曲康唑Bid剂量组有60%志愿者在整个治疗后阶段均为阴性，而特比萘芬剂量组仅为10%，伊曲康唑Qd剂量组为20%。只有第7天取材的DSSS可以显著抑制白念珠菌的生长，而第7和14天取材的DSSS可以显著抑制红毛癣菌的生长(图4A、D)。特比萘芬剂量组在任何时间点取材的DSSS对白念珠菌均无抑制作用，而两个伊曲康唑剂量组在第3、7、8、14天取材的DSSS均可显著抑制白念珠菌的生长(图4A)。
这种抗真菌作用在伊曲康唑Bid剂量组取材自第3、7、8、10、14天的CSSS，比其他两组取材自第7、8、10、14天的CSSS对红色毛癣菌的生长有显著抑制作用(图5D)，并且一直持续到第28天。
DSSS培养2天
图4 延续的抗真菌作用
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CSSS培养2天
图5 延续的抗真菌作用
所有剂量组在第3、7、8、10天取材的样本对犬小孢子菌均有显著的真菌毒性作用(图5B)。伊曲康唑Bid剂量组和特比萘芬剂量组取材自第7天的CSSS有50%无犬小孢子菌生长，而伊曲康唑Qd剂量组为40%。伊曲康唑Bid剂量组取材自第7天的CSSS有50%无红毛癣菌生长，而其它剂量组仅为30%。
伊曲康唑Bid剂量组取材自第7天的CSSS有90%无须毛癣菌生长，而其它剂量组仅为80%(图5C)。两个伊曲康唑剂量组取材第3、7、8、10、(图5A)14天的样本对白念珠菌有显著的抑制作用，而特比萘芬剂量组在任何时间点取材的样本对白念珠菌均无抑制作用。
安全性 两种药物均有较好的耐受性。
结 论
体外人类角质层真菌培养非常接近体内情况。虽然3个治疗组均显示出较高的抗皮肤癣菌活性，但伊曲康唑Bid剂量组给药1周后的CSSS的抗真菌活性最强，持续时间最长。两伊曲康唑剂量组起效较快，治疗或持续时间较长。特比萘芬对白念珠菌无显著的抗真菌作用。第二部分实验表明，伊曲康唑和特比萘芬在体内均没有杀真菌作用。因此，把它们叫做真菌毒性似乎更为确切，因为它们既非杀菌性，又非抑菌性。, http://www.100md.com