黄疸、肝脾大、贫血
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病历摘要
患者女性，47岁，因乏力1年余，皮肤黄染6个月，于2002年6月入院。
患者2001年3月出现无诱因乏力、盗汗，当地医院予尼尔雌醇5 mg /月治疗， 4月查WBC 3.1×109/L，HGB 105 g/L，PLT 102×109/L，5月骨穿示增生活跃，可见破骨细胞，未予特殊诊治；10月停用尼尔雌醇；12月出现皮肤巩膜黄染，伴皮肤瘙痒，腹围加大。当地医院查胆红素、转氨酶增高(见表2)；HGB 82 g/L，网织红(Ret)3.5%；乙肝五项HBsAb(+)、HBcAb(+)。渐出现下肢水肿并逐渐蔓延至腰骶部，HGB降至49 g/L。2002年2月腹部CT示“肝脏弥漫性病变，脾大、腹水，少量心包、胸腔积液，胆囊结石”。曾在2家大医院住院，诊断不明，予输注红细胞悬液及白蛋白、利尿等治疗。1～2月间曾有间断发热，体温38℃以上，经抗炎治疗后体温降至正常。5月患者黄染加重，皮肤出现瘀斑，伴乏力、纳差、盗汗，为进一步诊治收入我院。
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患者自发病以来精神、食欲、睡眠差。大便色深，10余次/天，尿色深黄，5天前发现终末血尿，半年内体重下降4 kg。既往史 20年前患“急性风湿热”；2000年10月因“宫颈癌”行“子宫附件全切术”，术前放疗2程，术后未行放化疗。婚育史： 4次自然流产后产1子、人流1次。
入院查体 体弱，活动困难，皮肤深度黄染，全身散在瘀斑，肝掌，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音略粗，未闻干湿罗音。心率108次/分，律齐，二尖瓣听诊区可闻3/6级收缩期杂音。腹膨隆，腹壁静脉显露，血流脐上向上、脐下向下，腹围89 cm，全腹无压痛、反跳痛。肝右肋下3 cm，质中，脾肋下4 cm，质硬，移动性浊音(+)，肠鸣音活跃。双下肢可凹性水肿。
入院诊断 黄疸、贫血原因待查 宫颈癌术后
诊治经过 给予(1)保肝退黄治疗；(2)支持治疗：白蛋白、红细胞悬液等；(3)利尿；(4)补充叶酸、维生素B12、铁剂；(5)抗炎治疗：头孢曲松、氟康唑、去甲万古霉素、更昔洛韦等。以后加用泼尼松30 mg /日(1周后减为25 mg )。患者在用更昔洛韦1次后体温正常，一般情况明显好转，瘀斑减少，黄疸减轻，由入院时28.7 mg/L降至7.9 mg/L，血尿及血便、腹水、下肢水肿消失，7月19日病情缓解出院。
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辅助检查 血常规(见表1)
表1 血常规
项目
WBC
×109/L
RBC
×1012/L
HGB
G/L
PLT
×109/L
Ret
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%
日期
01-05-25
3.5
2.89
113
170
01-12-25
10.9
1.88
82
76
3.5
, 百拇医药
02-01-21
25.3
1.27
49
175
02-02-20
5.4
1.31
54
150
02-03-05
3.24
1.7
, 百拇医药
64
101
02-06-10
3.7
1.69
58
73
1.4
02-06-14
4.37
1.77
60
97
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12
02-06-24
8.57
2.64
83
87
3.7
02-06-27
12.07
2.26
75
92
3.1
, 百拇医药
02-07-15
6.97
82
92
8.9
溶贫全套：抗人球蛋白、酸溶血和蔗糖水溶血试验均阴性。尿含铁血黄素(Rous)试验2次(-);
血浆游离血红蛋白正常，血清铁、转铁蛋白饱和度低，总铁结合力、血清铁蛋白正常；血清叶酸、红细胞叶酸降低；维生素B12正常。
骨髓像：增生活跃，M∶E=2.15∶1，粒系、红系各阶段比例及形态大致正常，红细胞体积稍大，巨核细胞及血小板不少，未见异常细胞及寄生虫；骨髓活检(-)。
抗核抗体(ANA)、dsDNA、抗可溶性核抗体(ENA)、自身抗体均阴性；抗心磷脂抗体(ACL)(++++)；狼疮抗凝物(LA)(-)。乙肝五项：HBcAb(+)，余(-)；IV型胶原>1000 ng/mL(正常值<140)；抗结核抗体(-)；PT+A∶1∶1正浆纠正实验：纠正前凝血酶原时间(PT)% 40.3%，活化部分凝血活酶时间(APTT) 48.7s，国际标准化比率(INR) 2.0R，纠正后PT% 57.9%，APTT 31.5s，INR 1.48R。巨细胞病毒(CMV)抗体×2：IgG(+)1∶1024、IgM(+)；CMV抗原-PP65×2(-)；尿常规：蛋白(-)、硝酸盐及红、白细胞(+)；尿沉渣×3：RBC满视野×2，正常形态100%，WBC 1～2/HPF。24小时尿蛋白定量正常；清洁中段尿培养×3：分别为屎肠球菌、 肺炎克氏菌和大肠埃希菌。大便隐血试验(+)。腹水检验为漏出液，细菌培养(-)。腹部CT及B超：肝密度不均，肝脾大(见图)，腹水。门静脉彩超：门脉1.0 cm，主干及右支内似可探及极低速血流信号。
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表2 肝功能
项目
(正常值)
ALB(g/dL)
(3.5～5.1)
TBIL(mg/dL)
(0.3～1.3)
DBIL(mg/dL)
(0.01～0.5)
ALT(U/L)
(5～40)
AST(U/L)
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(5～37)
日期
02-01-08
2.8
30.47
8.19
26
130
02-01-19
2.7
28.95
9.71
33
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220
02-01-24
2.2
14.27
13.8
37
230
02-02-01
2.3
10.53
9.63
23
147
, 百拇医药
02-02-20
2.9
5.1
4.65
19
78
02-03-05
3.2
4.68
3.74
13
41
02-06-14
, http://www.100md.com
2.6
26.2
19.85
16
66
02-06-24
2.5
27.75
24.27
15
46
02-07-01
3.8
, 百拇医药
16.34
13.2
36
93
02-07-15
3.7
7.86
6.36
65
73
病例讨论
刘晓红医师(消化科)：该病例特点：(1)患者宫颈癌手术后17个月发病，曾服尼尔雌醇每月5 mg共8片。(2)起病时转氨酶增高，以AST为主，胆红素增高，直接胆红素所占比例由30%增至82%；低白蛋白血症，1个月来出血倾向明显，PT+A明显延长，1∶1血浆可基本纠正；γ球蛋白增高；IV型胶原增高；门脉血流速度极低；2次CMV-IgM(+)，IgG滴度1∶1024，乙肝五项HBsAb及HBcAb(+)。无食管胃底静脉曲张；无饮酒史；ACL强阳性，余自身抗体(-)。查体肝脾大，质硬。(3)同时伴重度贫血，间或有WBC、PLT降低，血清铁、叶酸稍低，网织红细胞多次增高，血清游离血红蛋白正常，溶贫试验均(-)，骨穿示增生活跃。(4)免疫力低下，合并有泌尿系感染及口腔、阴部真菌感染。(5)入院后予谷胱甘肽及S腺苷蛋氨酸、白蛋白及间断输红细胞悬液、血浆，病情明显减轻。
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分析：CMV感染可引起肝炎，肝功能失代偿，出现低蛋白血症、腹水和出血倾向，也可解释溶血和发热。但是肝脾大、质地硬，曾感染过HBV，有慢性肝病的基础，加之手术后免疫力低下，造成CMV感染。 重度的贫血除了溶血外，与营养不良和便血、尿血等失血有关。目前存在的问题是：1ACL强阳性是否继发于感染?可否导致PLT降低及门脉血栓？2患者的原发病是什么？贫血的原因？3是否近期合并CMV感染？4是否要应用激素？
范洪伟医师(感染科)：CMV属疱疹病毒科，双链DNA病毒。分为先天性、原发性和继发性感染。人群普遍易感，胎儿最易感并可导致多种畸形，年长儿童及成人多为隐性感染，当机体免疫力下降时，如AIDS、肿瘤、肝肾衰竭、应用免疫抑制剂、放化疗等，就可表现为显性感染，临床表现多样：脑炎、肺炎、肝炎、胃肠炎、视网膜炎及血液系统损害。诊断依据：(1)组织中找到病毒包涵体；(2)病毒培养(+)；(3)血清CMV-DNA、CMV-PP65(后者仅在病程早期表现阳性，且20%患者可始终阴性)、IgG滴度4倍增高、IgM由(-)转为(+)有助于急性或近期感染的诊断。
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据文献报道，肝硬化是CMV感染的重要危险因素。该患者存在肝硬化，CMV-IgM(+)，尽管CMV-PP65(-)，仍可认为近期有CMV活动，可解释从3月份至今的肝功能损害的加重，但CMV感染不能解释整个病程。应用更昔洛韦1天胆红素明显下降，不太可能是该药物作用，而是保肝药物的作用。
问：CMV感染可否引起肝硬化？CMV引起的肝损害是否有长达半年的病程？
李太生医师(感染科)：文献报道未见CMV感染导致肝硬化，但CMV感染完全可以导致长达半年的肝损害。CMV感染后出现IgM(+)大约比PP65(+)晚1周左右，敏感性60%～70%，国内多根据IgM(+)、IgG滴度4倍增高来诊断CMV活动感染；CMV-PP65敏感性略高些可达80%，但如果患者WBC数目太低或标本放置时间过久，会出现假阴性。IgM从开始出现到消失一般在3个月左右。如果本例患者半年病程均由CMV感染解释，可能性比较小。
, 百拇医药 许莹、单渊东医师(血液科)：贫血为混合性贫血，原因包括：(1)慢性肝病致营养不良性贫血，低叶酸；(2)失血性贫血；(3)慢性病性贫血：感染、肝病等导致铁失利用性贫血，总铁不低，但潴留于单核-巨噬细胞系统中；(4)脾亢；(5)溶血性贫血：网织红多次增高，最高12%，骨髓涂片示红系增生旺盛、病程早期以间接胆红素增高为主，溶贫诊断成立，是贫血的主要原因。CMV感染可致血液系统多种改变，如贫血、血小板降低、白细胞降低等。其机制为：1CMV感染导致肝脏损害，氧化脂质代谢异常，红细胞膜的氧化脂质代谢改变造成红细胞的破坏；2病毒对红细胞的直接破坏；3病毒作为一种抗原，附着于红细胞膜，引起抗原-抗体反应和血管外溶血。血管外溶血多呈慢性过程，游离血红蛋白正常，与此患者是相符的。
张文、赵岩医师(免疫科)：该病例的特点：(1)4次自然流产；(2)3年前有视力下降的病史，不除外眼底血管受累；(3)溶贫；(4)肝病、腹水；(5)血栓迹象：彩超示门脉系统不除外血栓形成；双上肢血管多发小斑块，对47岁女性而言，动脉粥样硬化似乎过早；(6)PLT减低，脾亢可引起，但溶贫同时出现血小板减低，更像抗磷脂综合征(APS)所致；(7)ACL(++++)； (8)PT用 1∶1正浆不能完全纠正；(9)自身抗体均(-)；(10)宫颈癌及雌激素可导致继发性APS。根据APS诊断标准，该患者诊断APS是肯定的。原发性APS在国内非常少见，多为继发性，最常见继发于肿瘤、感染，其次是其他免疫病。
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抗磷脂综合征(APS)临床诊断标准(1998年)：实验室检查至少1项阳性，间隔6周:(1)ACL(标准程序—10%牛血清封闭，中度以上阳性)；(2)狼疮抗凝物(LA)阳性。临床：血栓或流产。诊断APS必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准。
问：1用20年前的习惯性流产来作为此次病变的诊断依据，是否时间间隔太长？且患者曾经顺产1子。2ACL阳性是否是继发于感染？3APS病程是否表现为波浪型的？
赵岩医师(免疫科)：(1)病态妊娠史不排除可以有正常妊娠。(2)感染情况下抗磷脂抗体(APA)是单纯抗磷脂本身的，目前APA检测的是磷脂以及血浆中和磷脂结合的蛋白，这种蛋白多为β2-GP1，阳性多继发于免疫病和肿瘤等；感染导致的APA滴度比较低且很少并发流产、血栓等临床症状；LA对APS的特异性高，感染中阳性率低；1∶1正浆尚不能完全纠正PT，提示循环中存在狼疮抗凝物。(3)APS病程可以表现为波浪型，重在预防。现在首选治疗可能应该是中等量激素，间断补充血浆、免疫球蛋白(IvIg)。如果再出现HGB下降，加用环磷酰胺(CTX)。微血管病变一定要用CTX，即使肝功能不好。
出院诊断 巨细胞病毒感染、 慢性肝病(早期肝硬化)、 抗磷脂综合征、溶血性贫血、泌尿系感染、宫颈癌术后
点 评
这是一例病情危重、复杂的病例，经多科协同诊治，明确了诊断，患者恢复良好，出院。通过该病例在诊断上应注意：(1)当前疾病与基础病的关系，疾病发展的诱因；注意该病例的诊断思路。(2)介绍了抗磷脂综合征的诊断。(3)介绍了巨细胞病毒感染的诊断。 (刘晓红)
邹宁 刘晓红, http://www.100md.com