都可喜治疗耳蜗前庭疾患疗效及安全性研究——大型多中心开放研究
耳蜗前庭功能紊乱，临床上主要表现为眩晕、平衡障碍、眼震，可以伴或不伴耳鸣、听力障碍，是神经科、五官科常见的一组疾患，传统治疗方法有应用前庭抑制、血管扩张药物及对症支持治疗等，但疗效并不肯定、持久。都可喜为阿米三嗪与萝巴新复方制剂，它能增加动脉血氧分压，并在组织水平增加细胞对氧的利用，对脑细胞、感觉神经元等尤其有益。已有许多研究表明，都可喜能改善大脑功能不全所致的智能和行为障碍，并已广泛应用于临床。本研究为全国多个中心参与的开放性研究，旨在评价都可喜治疗血源性耳蜗前庭疾患的疗效及安全性。
资料与方法
研究对象入选标准：(1)门诊病例，年龄大于18岁；(2)主诉眩晕，伴或不伴耳鸣、听力障碍；(3)自愿入选研究并能坚持随诊。排除标准：(1)病程超过10年；(2)严重精神混乱；(3)服用干扰研究的药物，尤其是精神类药物；(4)肝、肾、心脏功能严重不全；(5)恶性病变。
研究治疗用药为都可喜，连续使用3个月，每天早晚各服1片(每片含阿米三嗪30 mg及萝巴新10 mg)。整个研究尽可能不使用与都可喜相似治疗作用的其它药物，以免影响疗效的评估；记录所有合并用药。
, 百拇医药
疗效评估治疗前和治疗1、3个月后分别评估治疗结果，均采用4级评分法，包括眩晕严重程度：0级 无症状，1级 自感头晕，2级 能行走，不伴植物神经症状，3级 发作时闭目卧床，伴植物神经症状。
眩晕持续时间：0级 ，1级 数秒至数分钟，2级 数分至2小时，3级 大于2小时。
眩晕发作频率：0级 无，1级 数月一次，2级 数周一次，3级 一周数次。
眼震：0级 无，1级 两眼前视时出现眼震，2级 眼震快相和凝视方向一致，3级 眼震快相和凝视方向相反。
耳鸣：0级 无，1级 轻度，2级 中度，3级 重度。
伴随听力下降患者须作电测听检查，正常与异常以500Hz～2000Hz频段的平均分贝丢失20为界。
, 百拇医药
总体疗效，由医师和病人分别评价。0级 很好，1级 好，2级 一般，3级 无改善。
记录治疗过程中所有不良反应，做安全性评估。
本研究数据库的建立及数据检错核查采用EPI6.0统计软件，数据统计分析采用SPSS9.0统计软件。在疗效评估中，统计方法采用非参数检验，随机区组设计的F检验。由于研究中有病例缺失，本研究应用两种方案进行分析：(1)只分析相应症状无缺失数据的病例。(2)采用ITT原则，补缺失值。治疗前无相应临床症状不参与分析。在研究者及病人对疗效的总体评价中，采用配对设计的秩和检验(Wilcoxon符号秩和检验)。
结 果
本研究为多中心研究，包括23个临床试验单位，共收集病例662例。其中男359例，女303例。由于在入选时未严格限制年龄和病程，个体差异较大，年龄17～88岁，病程1天～10年。在填写病因的577例中，椎基底动脉系统循环障碍444例(76.9%)，耳源性眩晕52例(9.0%)，美尼尔病70例(12.1)，外伤10例(1.7%)，其它29例(5.0%)。治疗3个月时有149例病例退出研究，在已知原因中，主要为失访、非医疗原因、痊愈，而无效为5例，副作用4例。
, http://www.100md.com
第1种方案疗效统计结果见表1、2。
表1 治疗前后眩晕严重程度、持续时间、发作频率、眼震和耳鸣严重程度比较(例，%)
评
分
法
眩晕严重程度
眩晕持续时间
眩晕发作频率
眼震严重程度
耳鸣严重程度
治
, http://www.100md.com 疗
前
治疗(个月)
治
疗
前
治疗(个月)
治
疗
前
治疗(个月)
治
疗
前
, http://www.100md.com
治疗(个月)
治
疗
前
治疗(个月)
1
3
1
3
1
3
1
3
1
, 百拇医药
3
0级
0(0)
93(21.5)
255(58.9)
0(0)
104(25.1)
242(58.3)
0(0)
95(23.9)
230(57.9)
0(0)
, 百拇医药 140(77.6)
173(96.1)
0(0)
64(24.8)
122(47.3)
1级
78(18.0)
226(52.2)
154(35.6)
89(21.4)
160(38.6)
95(22.9)
, http://www.100md.com
69(17.4)
125(31.5)
93(23.4)
117(65.0)
32(17.8)
6
(3.3)
88(34.1)
136(52.7)
112(43.4)
2级
185(42.7)
, 百拇医药
107(24.7)
23(5.3)
199(48.0)
118(28.4)
63(15.2)
110(27.7)
123(31.0)
46(11.6)
46(25.9)
8
(4.4)
1
, 百拇医药
(0.6)
132(51.2)
48(18.6)
17(6.6)
3级
170(39.3)
7
(1.6)
1
(0.2)
127(30.6)
33(8.0)
, 百拇医药 15(3.6)
218(54.9)
54(13.6)
28(7.1)
17(9.4)
0(0)
0(0)
38(14.7)
10(3.9)
7(2.7)
F
2201.644
, http://www.100md.com 1031.490
1035.377
1324.138
807.036
P
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
表2 治疗前后“电测听检查”的变化(例，%)
治疗前
, http://www.100md.com
治疗1个月
治疗3个月
正常
0(0.0)
21(20.2)
32(30.8)
异常
104(100.0)
83(79.8)
72(69.2)
F=30.473 P< 0.001
应用第二种统计方案，即采用ITT原则补缺失值方法，结果基本相同。
, http://www.100md.com
研究者在治疗1个月对疗效的评价很好、好、一般、无改善分别为18.7%、49.2%、27.3%、4.8%，病人分别为17.8%、45.0%、30.3%、6.9%；在治疗3个月后研究者对疗效评价分别为29.7%、47.1%、16.7%、6.4%，病人分别为31.0%、42.1%、20.5%、6.5%。治疗3个月后疗效评价比治疗1个月后高，差异有统计学意义。
治疗1月时不良反应发生率为1.98%，3个月时不良反应发生率为1.11%，其中胃肠反应为0.76%对0.16%，肢体麻木、下肢蚁行感为0.30%对0.16%，嗜睡为0对0.16%，偶发夜间眠差为0.76%对0.64%，恶心并肢体麻木为0.15%对0。多数患者均能耐受，有4例因不良反应而退出研究，其中1例因胃肠道不良反应而导致停药，3例为肢体麻木而退出试验。
讨 论
本研究结果表明，都可喜能明显缓解病人眩晕、耳鸣、眼震，对有听力减退患者亦明显改善。治疗3个月较治疗1个月疗效更为显著。考虑到随访过程中病例缺失较多，本研究应用只分析有效病例及采用ITT原则补缺失值两种方案进行统计分析，取得一致的结果，表明病例缺失对研究结果无明显影响。研究者及病人对都可喜疗效的总体评价均较好。在治疗过程中，不良反应发生率低，症状较轻，且并未随用药时间延长增加。提示用足疗程可以增加疗效而不增加其不良反应。
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除少数有确切病因可采取针对性治疗外，绝大多数耳蜗前庭功能紊乱患者的治疗，目前尚无有效方法。前庭抑制药物如抗组胺药或镇静剂通过抑制前庭神经元活性达到缓解眩晕的目的，疗效短暂，嗜睡等副作用明显。内耳缺血缺氧为大多数耳蜗前庭功能紊乱的主要病理生理特征，耳蜗前庭器官的血供在生理上有一系列特点：半规管和椭圆囊的血供为“终末型”且侧支循环少；伴随耳蜗前庭血管的交感神经纤维不支配终末血管，耳蜗前庭器官缺乏末端性血管运动神经支配；感觉细胞不直接接受血供仅接受经过迷路液弥散的氧气，因此血管扩张药物亦不能从根本上解决感觉细胞的缺氧状态，所以治疗的重点应是血管内成分而非血管本身，增加血液内氧气供应可以缓解感觉细胞的需求矛盾，使其有氧代谢较充分产生足够的能量。
都可喜是法国生产的阿米三嗪和萝巴新复方制剂。阿米三嗪是哌嗪衍生物，能刺激颈动脉体，加强肺泡通气，调节肺血管舒缩性能，改善肺血流通气比例，提高动脉氧分压和氧含量，现已用于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。萝巴新为蛇根木生物碱，可调节周围微循环灌注及组织代谢。两者合用可明显增加动脉血的血氧分压，并在组织水平增加细胞对氧的利用。早在80年代，国外已有临床研究证实，都可喜能有效治疗前庭紊乱，因病例数较少，未引起国内外重视。近年来，都可喜在治疗脑血管疾病，特别是与血管性病因和脑老化有关的认知功能障碍方面取得长足进展。由于前庭接受器的感觉细胞与脑细胞一样对缺氧特别敏感，因此，都可喜治疗前庭紊乱的有效性重新得到重视。本研究作为国内外都可喜治疗耳蜗前庭疾患的大型多中心研究，结果充分表明都可喜治疗耳蜗前庭功能紊乱，疗效显著，不良反应少，值得进一步研究推广。
总之，都可喜是一个治疗耳蜗前庭患者的有效、安全药物。
苗玲 张瑛等执笔, http://www.100md.com
资料与方法
研究对象入选标准：(1)门诊病例，年龄大于18岁；(2)主诉眩晕，伴或不伴耳鸣、听力障碍；(3)自愿入选研究并能坚持随诊。排除标准：(1)病程超过10年；(2)严重精神混乱；(3)服用干扰研究的药物，尤其是精神类药物；(4)肝、肾、心脏功能严重不全；(5)恶性病变。
研究治疗用药为都可喜，连续使用3个月，每天早晚各服1片(每片含阿米三嗪30 mg及萝巴新10 mg)。整个研究尽可能不使用与都可喜相似治疗作用的其它药物，以免影响疗效的评估；记录所有合并用药。
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疗效评估治疗前和治疗1、3个月后分别评估治疗结果，均采用4级评分法，包括眩晕严重程度：0级 无症状，1级 自感头晕，2级 能行走，不伴植物神经症状，3级 发作时闭目卧床，伴植物神经症状。
眩晕持续时间：0级 ，1级 数秒至数分钟，2级 数分至2小时，3级 大于2小时。
眩晕发作频率：0级 无，1级 数月一次，2级 数周一次，3级 一周数次。
眼震：0级 无，1级 两眼前视时出现眼震，2级 眼震快相和凝视方向一致，3级 眼震快相和凝视方向相反。
耳鸣：0级 无，1级 轻度，2级 中度，3级 重度。
伴随听力下降患者须作电测听检查，正常与异常以500Hz～2000Hz频段的平均分贝丢失20为界。
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总体疗效，由医师和病人分别评价。0级 很好，1级 好，2级 一般，3级 无改善。
记录治疗过程中所有不良反应，做安全性评估。
本研究数据库的建立及数据检错核查采用EPI6.0统计软件，数据统计分析采用SPSS9.0统计软件。在疗效评估中，统计方法采用非参数检验，随机区组设计的F检验。由于研究中有病例缺失，本研究应用两种方案进行分析：(1)只分析相应症状无缺失数据的病例。(2)采用ITT原则，补缺失值。治疗前无相应临床症状不参与分析。在研究者及病人对疗效的总体评价中，采用配对设计的秩和检验(Wilcoxon符号秩和检验)。
结 果
本研究为多中心研究，包括23个临床试验单位，共收集病例662例。其中男359例，女303例。由于在入选时未严格限制年龄和病程，个体差异较大，年龄17～88岁，病程1天～10年。在填写病因的577例中，椎基底动脉系统循环障碍444例(76.9%)，耳源性眩晕52例(9.0%)，美尼尔病70例(12.1)，外伤10例(1.7%)，其它29例(5.0%)。治疗3个月时有149例病例退出研究，在已知原因中，主要为失访、非医疗原因、痊愈，而无效为5例，副作用4例。
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第1种方案疗效统计结果见表1、2。
表1 治疗前后眩晕严重程度、持续时间、发作频率、眼震和耳鸣严重程度比较(例，%)
评
分
法
眩晕严重程度
眩晕持续时间
眩晕发作频率
眼震严重程度
耳鸣严重程度
治
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治
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治
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治
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(0.6)
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17(6.6)
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(0.2)
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表2 治疗前后“电测听检查”的变化(例，%)
治疗前
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治疗1个月
治疗3个月
正常
0(0.0)
21(20.2)
32(30.8)
异常
104(100.0)
83(79.8)
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F=30.473 P< 0.001
应用第二种统计方案，即采用ITT原则补缺失值方法，结果基本相同。
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研究者在治疗1个月对疗效的评价很好、好、一般、无改善分别为18.7%、49.2%、27.3%、4.8%，病人分别为17.8%、45.0%、30.3%、6.9%；在治疗3个月后研究者对疗效评价分别为29.7%、47.1%、16.7%、6.4%，病人分别为31.0%、42.1%、20.5%、6.5%。治疗3个月后疗效评价比治疗1个月后高，差异有统计学意义。
治疗1月时不良反应发生率为1.98%，3个月时不良反应发生率为1.11%，其中胃肠反应为0.76%对0.16%，肢体麻木、下肢蚁行感为0.30%对0.16%，嗜睡为0对0.16%，偶发夜间眠差为0.76%对0.64%，恶心并肢体麻木为0.15%对0。多数患者均能耐受，有4例因不良反应而退出研究，其中1例因胃肠道不良反应而导致停药，3例为肢体麻木而退出试验。
讨 论
本研究结果表明，都可喜能明显缓解病人眩晕、耳鸣、眼震，对有听力减退患者亦明显改善。治疗3个月较治疗1个月疗效更为显著。考虑到随访过程中病例缺失较多，本研究应用只分析有效病例及采用ITT原则补缺失值两种方案进行统计分析，取得一致的结果，表明病例缺失对研究结果无明显影响。研究者及病人对都可喜疗效的总体评价均较好。在治疗过程中，不良反应发生率低，症状较轻，且并未随用药时间延长增加。提示用足疗程可以增加疗效而不增加其不良反应。
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除少数有确切病因可采取针对性治疗外，绝大多数耳蜗前庭功能紊乱患者的治疗，目前尚无有效方法。前庭抑制药物如抗组胺药或镇静剂通过抑制前庭神经元活性达到缓解眩晕的目的，疗效短暂，嗜睡等副作用明显。内耳缺血缺氧为大多数耳蜗前庭功能紊乱的主要病理生理特征，耳蜗前庭器官的血供在生理上有一系列特点：半规管和椭圆囊的血供为“终末型”且侧支循环少；伴随耳蜗前庭血管的交感神经纤维不支配终末血管，耳蜗前庭器官缺乏末端性血管运动神经支配；感觉细胞不直接接受血供仅接受经过迷路液弥散的氧气，因此血管扩张药物亦不能从根本上解决感觉细胞的缺氧状态，所以治疗的重点应是血管内成分而非血管本身，增加血液内氧气供应可以缓解感觉细胞的需求矛盾，使其有氧代谢较充分产生足够的能量。
都可喜是法国生产的阿米三嗪和萝巴新复方制剂。阿米三嗪是哌嗪衍生物，能刺激颈动脉体，加强肺泡通气，调节肺血管舒缩性能，改善肺血流通气比例，提高动脉氧分压和氧含量，现已用于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。萝巴新为蛇根木生物碱，可调节周围微循环灌注及组织代谢。两者合用可明显增加动脉血的血氧分压，并在组织水平增加细胞对氧的利用。早在80年代，国外已有临床研究证实，都可喜能有效治疗前庭紊乱，因病例数较少，未引起国内外重视。近年来，都可喜在治疗脑血管疾病，特别是与血管性病因和脑老化有关的认知功能障碍方面取得长足进展。由于前庭接受器的感觉细胞与脑细胞一样对缺氧特别敏感，因此，都可喜治疗前庭紊乱的有效性重新得到重视。本研究作为国内外都可喜治疗耳蜗前庭疾患的大型多中心研究，结果充分表明都可喜治疗耳蜗前庭功能紊乱，疗效显著，不良反应少，值得进一步研究推广。
总之，都可喜是一个治疗耳蜗前庭患者的有效、安全药物。
苗玲 张瑛等执笔, http://www.100md.com