先天性角化不良的遗传学诊断
http://www.100md.com
2002年10月17日
先天性角化不良是一种遗传性疾病，其特点表现为异常的皮肤色素沉着、指甲营养不良和粘膜白斑。自1906年由Zinsser首次描述此病以来，至今已发现此病的许多种不同的临床表型，各种非皮肤性异常(牙齿、胃肠、生殖泌尿系、神经学、眼、肺和骨骼)开始被视作是此病的特点，骨髓衰竭或再生障碍性贫血成为一些病人过早死亡的主要原因。此外，这些病人还容易患癌症和致死性肺并发症。此病有X-连锁的隐性型、常染色体显性型和常染色体隐性型。
以临床指标为基础的诊断困难较大且不现实，尤其是在非皮肤性异常先于典型的粘膜皮肤特点时更加困难，因此必须研究开发一种诊断试验。但由于此病的罕见性和生物材料的缺乏，人们几乎得不到有关的可以被用作此类试验基础的代谢异常或细胞异常的信息。在首次描述先天性角化不良之后的一个世纪内，现代遗传学终于给出了答案。
研究人员对一个只有男性患病的大家族进行了连续分析，确定此病的X-连锁型基因位于Xq28点，即在X染色体的下端。遗传标记和其他X-连锁家庭的可利用性使该基因(DKCI)的位点克隆变得容易了。DKCI的鉴定立刻使一种遗传学试验成为可能，这种试验可以确诊可疑病例并可用于产前诊断。此外，由于此基因被克隆，同样一种由DKCI突变引起的先天性角化不良的严重变异型得以鉴定。Hoyeraal-Hreidarsson综合征的特点表现为严重的生长衰竭、脑发育异常、再生障碍性贫血和免疫缺陷。
, http://www.100md.com
对先天性角化不良的遗传学的了解导致了对其致病机理的认识。DKCI可在机体的所有组织中表达，表明它在人类细胞中具有生命攸关的“管理功能”。此观点完全与这种病的多系统表型有关。此外，DKCI及其编码蛋白dyskerin在整个进化过程中被高度保护，它们似乎与RH/ACA类的小核仁RNA(snoRNAs)有关，而且还可能与核糖核蛋白体RNA(rRNA)特殊残基的假尿苷作用有关，后者对核糖核蛋白体的生物起源来说是必不可少的一个步骤。但是，dyskevin与端粒酶(hTR)的RNA成分有关，此成分含有一个H/ACA同感序列。端粒酶是一种酶复合物，在染色体末端(端粒)的维护中起重要作用。端粒酶复合物的确切组成尚不清楚，但两个最基本的成分RNA成分(hTR)和催化的逆转录酶(hTERT)已经完全定性。在X-连锁病的患者中，hTR的浓度降低而且端粒长度与年龄相匹配的对照组患者相比要短些。常染色体型先天性角化不良患者细胞中的端粒也较短，这表明此病有可能是由端粒酶活性紊乱引起的。这种看法通过连锁分析得到证实，分析表明常染色体显性病的基因位于染色体3q上，与hTR基因处在相同的位置上。突变分析最终确定常染色体显性先天性角化不良是由hTR基因突变引起的。由于dyskerisss酶活性引致。受影响的组织是那些需要不断更新的组织，这与端粒酶活性紊乱引起的干细胞活性的一种基本缺陷相一致。
由于DKCI和hTR与先天性角化不良有关，因此一种适用于产前诊断的精确诊断试验演变成为可以利用的方法。这些DNA和RNA成分的鉴定提供了治疗设计的基础。对于更广泛的群体来说，此信息首次提供了一种以过早衰老为特点的疾病与短端粒之间直接的遗传学联系。由于人们对这种罕见疾病的生物学特点并不了解，因此有必要更多地了解一些常见病的情况，例如衰老和癌症等，这些病亦与端粒长度的异常有关，从而有利于更好地进一步地了解这种罕见的疾病。
E民健康网, 百拇医药
以临床指标为基础的诊断困难较大且不现实，尤其是在非皮肤性异常先于典型的粘膜皮肤特点时更加困难，因此必须研究开发一种诊断试验。但由于此病的罕见性和生物材料的缺乏，人们几乎得不到有关的可以被用作此类试验基础的代谢异常或细胞异常的信息。在首次描述先天性角化不良之后的一个世纪内，现代遗传学终于给出了答案。
研究人员对一个只有男性患病的大家族进行了连续分析，确定此病的X-连锁型基因位于Xq28点，即在X染色体的下端。遗传标记和其他X-连锁家庭的可利用性使该基因(DKCI)的位点克隆变得容易了。DKCI的鉴定立刻使一种遗传学试验成为可能，这种试验可以确诊可疑病例并可用于产前诊断。此外，由于此基因被克隆，同样一种由DKCI突变引起的先天性角化不良的严重变异型得以鉴定。Hoyeraal-Hreidarsson综合征的特点表现为严重的生长衰竭、脑发育异常、再生障碍性贫血和免疫缺陷。
, http://www.100md.com
对先天性角化不良的遗传学的了解导致了对其致病机理的认识。DKCI可在机体的所有组织中表达，表明它在人类细胞中具有生命攸关的“管理功能”。此观点完全与这种病的多系统表型有关。此外，DKCI及其编码蛋白dyskerin在整个进化过程中被高度保护，它们似乎与RH/ACA类的小核仁RNA(snoRNAs)有关，而且还可能与核糖核蛋白体RNA(rRNA)特殊残基的假尿苷作用有关，后者对核糖核蛋白体的生物起源来说是必不可少的一个步骤。但是，dyskevin与端粒酶(hTR)的RNA成分有关，此成分含有一个H/ACA同感序列。端粒酶是一种酶复合物，在染色体末端(端粒)的维护中起重要作用。端粒酶复合物的确切组成尚不清楚，但两个最基本的成分RNA成分(hTR)和催化的逆转录酶(hTERT)已经完全定性。在X-连锁病的患者中，hTR的浓度降低而且端粒长度与年龄相匹配的对照组患者相比要短些。常染色体型先天性角化不良患者细胞中的端粒也较短，这表明此病有可能是由端粒酶活性紊乱引起的。这种看法通过连锁分析得到证实，分析表明常染色体显性病的基因位于染色体3q上，与hTR基因处在相同的位置上。突变分析最终确定常染色体显性先天性角化不良是由hTR基因突变引起的。由于dyskerisss酶活性引致。受影响的组织是那些需要不断更新的组织，这与端粒酶活性紊乱引起的干细胞活性的一种基本缺陷相一致。
由于DKCI和hTR与先天性角化不良有关，因此一种适用于产前诊断的精确诊断试验演变成为可以利用的方法。这些DNA和RNA成分的鉴定提供了治疗设计的基础。对于更广泛的群体来说，此信息首次提供了一种以过早衰老为特点的疾病与短端粒之间直接的遗传学联系。由于人们对这种罕见疾病的生物学特点并不了解，因此有必要更多地了解一些常见病的情况，例如衰老和癌症等，这些病亦与端粒长度的异常有关，从而有利于更好地进一步地了解这种罕见的疾病。
E民健康网, 百拇医药