新型非甾体抗炎药--美洛昔康
化学结构 美洛昔康，化学名称为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2噻唑)-2氢-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物，分子量351.41，化学性质稳定，不吸湿，对光不敏感。美洛昔康不易溶于水，溶解度与pH值有关，其溶解度在pH值为4时最低，随着pH值升高而升高，要得到10～20mg.mL-1的临床有效浓度，pH值至少为8。
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作用机制
已知一些炎症是前列腺素和白三烯类化合物介导的。甾体抗炎药只能抑制白三烯和前列腺素的生物合成，但因有严重的副作用，限制了使用。非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素PGs等的合成。
环氧合酶(COX)是一种膜结合的血清蛋白和糖蛋白，它可催化花生四烯酸(AA)氧化为前列腺素G2(PGG2)，再从PGG2还原为PGH2。COX有2种异构式：环氧合酶-1(COX-1)--结构型酶和环氧合酶-2(COX-2)--PGG2诱导型酶。诱导型酶COX-2由炎症调节诱导，涉及到炎症反应的调节；而结构型酶COX-1是正常的生理过程所必需的，存在于大多数组织中，其功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用，支持肾脏中的微循环及保护其他器官免遭破坏。体内、体外的实验结果表明：美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因具有好的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用。
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在许多不同的NSAIDS的COX选择性抑制剂中，美洛昔康为选择性抑制COX-2，而双氯芬酸(diclofenac)、吡罗昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indometacin)等NSAIDS或者同样都抑制2种COX，或者抑制COX-1强于抑制COX-2。而美洛昔康胃肠道安全性较好，对肾脏毒性小，都缘于对COX-1的抑制能力弱。
美洛昔康的化学结构经修饰后的一些化合物对COX-2也具有较强的抑制作用，但对COX-2或COX-1的选择性都没有美洛昔康强。
药理作用
1 镇痛作用 与其他的NSAIDS一样，美洛昔康主要用于轻、中度慢性钝痛，如神经痛、关节痛等。美洛昔康对实验性大鼠炎症疼痛具有较强而持久的镇痛作用。在患实验性RA的雄性Lewis大鼠中，美洛昔康的剂量0.063～0.5 mg.kg-1，每日1次，口服给药21 d，不仅对大鼠后爪的红肿及骨和软骨损伤有效，而且对炎症疼痛具有强而持久的镇痛作用，口服剂量高达10mg.kg-1时，对中枢神经系统无影响，与吲哚美辛相似，美洛昔康对内脏疼痛无镇痛作用。
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2 解热作用 美洛昔康能使发热者体温下降，但对正常体温几乎无影响。例如在抗炎剂量范围内，美洛昔康对大鼠的正常体温无影响，但可降低酵母诱导的发热。给大鼠静脉注射内毒素引起发热，分别ip注射美洛昔康0.1,0.3或0.5mg.kg-1，每周2次发现有明显的降温作用，最佳退热剂量为0.3mg.kg-1.每周2次。
3 抗炎作用 在动物炎症模型(主要包括角叉菜胶、白陶土诱发的鼠后爪水肿模型植入棉花团的鼠肉芽肿模型；角叉菜胶诱发的胸膜炎及液体石蜡为佐剂的结核分支杆菌诱发的关节炎模型)，美洛昔康都显示了较强的抗炎活性。对角叉菜胶诱发的胸膜炎，与吲哚美辛不同，美洛昔康能使胸膜炎分泌减少，并能抑制白细胞游走。在大鼠的胸膜炎中，美洛昔康的作用是抑制前列腺素E2(PGE2)的生物合成，抑制作用分别是吡罗昔康的2倍，双氯芬酸的8倍。在小鼠的腹膜炎中，美洛昔康的抑制作用是吡罗昔康的2倍，双氯芬酸的10倍多。对患有实验性RA的雄性Lewis鼠，每日1次，口服21d美洛昔康、吡罗昔康、双氯芬酸或替尼达普(tenidap)，观察它们对鼠的后爪肿大，后爪的骨和软骨损伤、脾重的增加，红细胞沉降率以及血清蛋白组分的变化。发现上述药物都可抑制鼠后爪肿大及继发性反应所引起的鼠后爪肿大的相同的抑制作用，吡洛昔康的剂量是美洛昔康的2倍，而双氯芬酸和替尼达普的剂量分别是美洛昔康3.5和60倍。抑制RA引起的骨和软骨损伤，所需的美洛昔康的每日剂量较低，而吡洛昔康是美洛昔康的4倍。能够抑制鼠后爪肿大的双氯芬酸和替尼达普的剂量对骨和软骨损伤的作用很小。吡洛昔康对RA大鼠中所发生的系列症状变化及剂量依赖性的纠正效果，所需剂量是美洛昔康的3～4倍。而双氯芬酸和替尼达普没有产生可比的效果。
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其他作用
在豚鼠体内，低剂量的美洛昔康可抑制乙酰胆碱诱导的支气管痉挛。美洛昔康和其他NSAIDs一样具有剂量依赖量的促尿酸排泄作用，但它的量-效曲线比吡罗昔康陡。
临床作用
1 镇痛作用 美洛昔康的给药途径有很多种，可静脉注射或肌内注射，皮下注射，可制成胶囊或片剂口服，也可制成栓剂直肠给药。临床研究对113例急性胃神经痛病人口服或肌内注射15mg美洛昔康，60min后疼痛得到显著缓解。根据临床评价和肌酐水平的推断，肌内注射耐受性更好。在治疗急性腰部风湿病中，静脉注射美洛昔康与双氯芬酸肌内注射相比，止痛作用显著较长，静脉注射美洛昔康15mg后，再以口服，在治疗急性腰部风湿病中既有效，耐受性又好。对423例患有RA的多中心、双盲法、随机研究表明美洛昔康7.5mg.d-1和15mg.d-1对关节的早晨疼痛和晚上疼痛均可明显的改善。肌内注射美洛昔康15mg在治疗急性关节痛中优于吡罗昔康。
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2 抗炎作用 美洛昔康可替代其他的NSAIDS作为治疗RA和骨关节炎(OA)的消炎镇痛药。对5000多例患有OA和RA的病人临床研究表明，美洛昔康每日剂量7.5 mg和15mg的治疗效果与其他的NSAIDS相当，如吡罗昔康20mg，双氯芬酸(缓释)100mg，可提高胃肠道的安全性。给予419例各类风湿关节炎病人口服美洛昔康7.5mg.d-1或萘普生750mg.d-1进行6mo的双盲试验，根据关节疼痛和关节肿胀得到改善的人评价，萘普生稍优于美洛昔康，但前者的耐受性差。336例骨关节炎病人连续用药6 mo，口服美洛昔康7.5mg.d-1的效果相似于100mg.d-1或15mg.d-1剂量组，其疗效优于安慰剂组，15mg.d-1服药组的疗效比7.5mg.d-1的更好。335例髋关节或膝关节炎病人分别给美洛昔康7.5mg.d-1和双氯芬酸(缓释)100mg.d-1治疗6mo，疗效相同。
副作用
, http://www.100md.com 1 胃肠道反应 美洛昔康因可选择性抑制COX-2，因而发生严重的或轻微的胃肠道副作用，但比其他的NSAIDS低。常见消化道副作用有恶心、腹痛以及腹泻。严重的与NSAIDS相关的胃肠道副作用有胃穿孔、溃疡和出血。美洛昔康7.5mg与双氯芬酸和吡罗昔康相比，危险性分别减小600%倍和900%倍。15mg的美洛昔康相应的危险性分别少200%倍和300%倍。379例RA病人，分别给予美洛昔康7.5mg.d-1和萘普生750mg.d-1治疗，用药6mo接受美洛昔康组的病人胃肠道反应的发生频率明显少于萘普生组，分别为6%和12.2%，(P<0.05)。胃肠道副作用的发生是由于在胃肠道中前列腺素生物合成受抑制，因而干扰了胃肠道中前列腺素的作用。美洛昔康是通过对COX-2的选择性抑制来减轻胃肠道反应。
2 肾脏副作用 对5000多例OA和RA的病人临床研究表明，4175例接受美洛昔康7.5mg或15mg的实验者，16例(4%)显示肾功能异常(血肌酐>1.8mg.d-1或血尿素氮(BUN)阈值>40mg.d-1，高于正常的上限)。接受吡罗昔康20mg，有肾功能阈值异常的百分比为0.9%。双氯芬酸100mg为0.3%及安慰剂0.2%。用NSAIDS治疗的RA病人的肾功能异常通常高于OA病人，但用美洛昔康治疗时却观察不到，当将RA和OA病人单独分析时，肾功能异常的发生率相同(0.4%)，相反，吡罗昔康在RA病人中的发生率(1.6%)高于OA病人(0.4%)。肾脏副作用是由于肾脏中前列腺素的合成受抑制，导致血浆中尿素氮和肌酐含量升高。在对279例患有RA病人的双盲平行试验中，750mg.d-1萘普生血浆尿素氮和肌酐含量显著升高，而美洛昔康组下降。这表明美洛昔康对肾脏前列腺素合成的影响比萘普生小。
3 其他副作用 少数病人可出现皮疹、中枢神经系统功能紊乱和呼吸系统功能紊乱。
总之，美洛昔康以其对COX-2的选择性抑制的独特的抗炎机制，显示出较高的抗炎活性和解热镇痛作用，以及较低胃肠道、肾脏副作用，而优于其他非甾体抗炎药，是一种有效的，可以长期使用的治疗RA和OA的药物。经过多中心、长期、大量的临床研究，表明该药对胃肠道、肾脏的副作用明显弱于经典的NSAIDS，而抗炎作用强于NSAIDS，现已在法国、美国获准投放市场治疗RA和OA，并取得满意疗效，目前江苏扬子江药业集团已获该药新药证书。