治疗骨质疏松症新药雷洛昔芬
雷洛昔芬对雌激素受体具有很强的亲合力，在大鼠乳腺癌模型和乳腺肿瘤细胞中显现出很强的雌激素拮抗作用。与之相反，雷洛昔芬在心血管系统主要表现出雌激素样的激动作用，它对心血管平滑肌细胞的作用和抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化方面与雌激素极为相似。Zuckerman发现雷洛昔芬可以抑制LDL的氧化，而且它的抗氧化作用并不局限于铜调节过程。它在体外作用于鼠腹膜巨噬细胞时，后都对LDL的氧化能力下降。体外实验进一步证实雷洛昔芬可以抑制其他形式的氧化损伤，其中包括抑制髓过氧物酶催化的酪氨酰游离基的形成。雷洛昔芬对髓过氧物酶活性的抑制作用在细胞游离的髓过氧物酶与大戟二萜醇酯诱发的中性白细胞中都很明显。卵巢切除大鼠(OVX大鼠)在每天服用雷洛昔芬1~5wk后，血浆胆固醇下降50%~70%。
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更为重要的是，接受雷洛昔芬治疗的绝经妇女的血浆胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平下降。Walsh与同事们研究了该药对绝经妇女血浆脂质与凝固因子的影响。共有390名健康的绝经妇女参加了这项研究，他们被随机分成4个小组：雷洛昔芬60mg/d；120mg/d；激素替代疗法(合成马雌激素0.625mg/d和甲孕酮2.5mg/d)；安慰剂。分别在治疗3、6mo后观察脂质与凝固参数相对于基线的变化。结果2个剂量的雷洛昔芬都显著地使LDL-C下降了12%，使脂蛋白水平下降了7%~8%，使HDL2-C上升了15%~17%。这3个生化指标与雌激素类似，但与雌激素相比该药没有明显改变高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油、血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制因子-1(PA1-1)。
同样雷活昔芬对骨骼的作用与雌激素相同，大鼠实验证实雷洛昔芬(0.1mg/kg)对因卵巢切除而诱发的骨质疏松症有治疗作用。它可以增加皮质骨和网状骨质骨的骨矿密度以及骨的强度，而且发现雷洛昔芬可以抑制大鼠的骨吸收，但又不明显抑制骨形成。这些在动物实验中的阳性反应在绝经妇女的临床研究中得到了证实。Delmas小组对601名绝经妇女进行了调研，这些妇女被随便机分成4组：雷洛昔芬30、60、150mg和安慰剂。结果显示服用雷洛昔芬的各组在骨转化时的3个生化指标(①血浆骨钙素浓度；②I型胶原前肽/肌酸酐；③碱性磷酸酶)都发生了较为显著的变化。3大生化指标在治疗前半段全都下降，并且在此后维持稳定。参试妇女的腰椎骨、髋骨和全身的骨矿密度都有了显著的增加。这一效果与使用合成马雌激素、甲孕酮治疗或4-氨基-1-羟丁基二磷酸(5mg/d)治疗效果相似。相比之下安慰剂组的妇女的骨矿密度发生了下降。用超声波扫描术测量了其中400名妇女的子宫内膜厚度后，人们发现服用雷洛昔芬的妇女和服用安慰剂的妇女在子宫内膜厚度上并没有显著差异。
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Heaney等人从尿钙、肠道钙吸收、钙平衡、钙池翻转、骨吸收、骨增长和羟脯氨酸/肌酐7个水平来观察雷洛昔芬在骨重建方面的动力学变化。他们分别比较了治疗前、治疗4、31wk这3个时间段参试者体内7个生化指标。在wk4用雷洛昔芬(60mg/d)治疗的绝经妇女的骨吸收下降了15%、从负钙水平转向正钙水平、尿钙下降了25%、羟脯氨酸/肌酐值下降了20%、骨矿密度增加不明显，这些变化都与雌激素的相似。到wk31尿钙水平、钙池翻转、骨吸收都显著下降。但相比治疗初期其中的骨吸收下降的幅度不大，骨矿增加和羟脯氨酸/肌酐下降也不明显，后3个指标和雌激素对照组相反。但从临床观察中发现服用雷洛昔芬不能有效地治疗绝经妇女的面部潮红。
雷洛昔芬对子宫的药理活性完全不同于三苯乙烯类化合物(TPE'S)。通过直接比较他莫昔芬(三苯乙烯类的代表化合物)和雷洛昔芬的药理活性后，人们发现后者对于未成熟♀大鼠的子宫有很强的雌激素拮抗作用。现在人们一般将TPE's界定为部分激动剂。因为这类物质虽然可以抑制雌激素对子宫的增生作用，但是这种抑制作用只局限于它们本身的激动活性。然而雷洛昔芬对大鼠子宫是一完全的雌激素拮抗剂。所以根椐他莫昔芬和雷洛昔芬在多种传统与非传统靶组织中的药理活性，他莫昔芬被认为是第一代雌激素受体调节剂(lst SERM)，雷洛昔芬被定为第二代雌激素受体调节剂(2nd SERM)(表1)。
| 代表化合物 | 对骨骼的作用 | 对心血管系统的作用 | 对子宫的作用 | 对乳腺组织的作用 |
| 17-β-雌二醇 | 激动 | 激动 | 激动 | 激动 |
| 他莫昔芬(lst SERM) | 激动 | 激动 | 部分激动 | 抗拮 |
| 雷洛昔芬(2ndSERM) | 激动 | 激动 | 抗拮 | 抗拮 |
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虽然雷洛昔芬与雌激素在许多方面有着相似之处，但是也存在许多不同。例如相比雌激素，雷洛昔芬在治疗后期对骨的形成没有明显抑制。雌激素可以抑制胰岛素样因子的血浆浓度，但雷洛昔芬却可以使该因子浓度上升。雷洛昔芬并不明显地提高HDL-C、HDI2-C和载脂蛋白A-I的水平，然而雌激素可以。这些现象暗示这些因素在体内受控于不同的调节机制。一些调节机制只受雌激素的调控，一些调节机制只受雷洛昔芬的影响，另有一些调节机制受控于两者。人们就此推测因为增加HDL的靶标只受雌激素的调控，所以雷洛昔芬不能激动该靶标来显示其雌激素样作用。而降低LDL-C水平的靶标受控于两者，所以雷洛昔芬与雌激素受体(ER)结合后可以显示其雌激素样激动作用。
由于雷洛昔芬特殊的生物活性，礼来公司还申请了其他方面的专利，如治疗绝经妇女综合征、乳腺癌、子宫纤维肌瘤、动脉平滑细胞增生、子宫内膜移位、冠状动脉硬化、血栓等。
2、代谢途径
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6位与4位羟基的葡萄糖醛酸苷化是雷洛昔芬在大鼠、犬、猴子和人类体内的主要途径。通过MCF-7细胞实验，Dodge发现这些葡萄糖苷酸共轭物与雌激素受体的亲合力很小，相比雷洛昔芬它们抑制细胞增殖的能力下降了2倍。在非传统靶组织(如骨骼)中，它们抑制大鼠破骨细胞的骨吸收活性和产生转化生长因子β3(TGF-β3)的能力要弱于雷洛昔芬。可是这些代谢物在体内组织中可以通过苷键断裂回复到母体，而且这一回复过程在肝脏、骨骼和子宫这些靶组织中没有显著差异。
3、分子空间结构对组织选择性的影响
近年来人们提出一些假设想从化学结构方面来解释雷洛昔芬组织选择性上存在的差异。我们可以发现雷洛昔芬与他莫昔芬分子结构最大的不同是羰基桥。分子模型研究表现正是这个简单的羰基桥使得碱性侧链的分子空间取向发生了巨变。科研人员认为这个羰基桥改变了分子形态，可能反过来又诱导一个独特的ER-配体复合物形态或者可能选择性地影响了雷洛昔芬与ERα/ERβ的互相作用。而这一切可能又决定了雷洛昔芬有别于他莫昔芬的独特生物活性。
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4、组织选择性机制
Yang等发现雷洛昔芬在体外可以诱导TGF-β的表达(TGFβ是一个具有抗破骨细胞性质的骨基质蛋白)，而17β-雌二醇却不能。通过实验发现TGF-β基因的启动子缺乏经典的雌激素受体作用元件(ERE)。这一新的发现表明有一条全新的雌激素受体调节的细胞功能活化途径：雷洛昔芬作用元件(RRE)途径。
同时人们也注意到在OVX大鼠体内，雷洛昔芬和17β-雌二醇都可以等量地升高TGF-β3的mR-NA水平，而且这一升高是剂量依赖性的。雌激素在体内和体外的差异说明雌激素的代谢物可能激活含有RRE基因的转录。实验证实一些雌激素代谢物的确能激活RRE途径。
人们在基因数据库中也寻找到多条含有RRE样序列的基因，例如骨联蛋白基因、尿激酶型血纤维蛋白溶酶原活化子(UPA)基因、生长关联性神经元特异性蛋白GAP-43基因、原癌基因c-MYC。这些基因中一些受控于雌激素，编码了骨骼、心血管系统、中枢神经系统中十分重要的蛋白质。这一研究说明雌激素对不同组织的作用是由不同的雌激素实体通过专一的途径来调节的，同时它也揭示雷洛昔芬组织选择性可能的机制。
近来科研人员发现了第2个雌激素受体：雌激素受体β(ERβ)，并已得到此基因的克隆。这一发现又进一步使得研究复杂化。2个受体分布在不同的组织中，在体外对不同的配体产生不同的应答。由于在非传统组织中，ERβ的情况尚未完全阐明，所以ERβ雷洛昔芬选择性的关系有待进一步研究。