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编号:222554
阿德福韦酯
http://www.100md.com 2002年11月10日 北京金瀚方医药研究中心
     一、研究背景及特点:

    乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病。据统计,世界上大约有3.5亿慢性HBV携带者,每年大约有100万人死于HBV引起的疾病,世界卫生组织已把乙型肝炎列为世界第九死因。在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者,现患乙肝2800万,现患率为2770/10万,且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。已确认的6种肝炎病毒中,乙型和丙型肝炎危害性最大,易转化为慢性肝炎,也是肝硬化和原发性肝癌的直接诱因。1998年全世界有200万人死于这两种肝炎病毒引起的肝癌,中国也有30万人死亡。一旦感染上肝炎,就必须长期不间断服药,我国每年对症治疗各种病毒性肝炎所需医疗费用约300~500亿元人民币。高额的用药费用给国民经济和社会发展带来了巨大压力, 如何预防和治疗肝炎成为当今重要的医学课题。

    目前乙型肝炎的治疗,主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗。临床观察发现,乙型肝炎病人如仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常,而HBV并未消除,此类病人极易复发,且不能阻止肝脏病变的发展。因此,用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。在美国,干扰素和拉米夫定是目前唯一批准用于治疗乙肝的药物。我国临床使用的肝炎治疗药,植物药及中成药占70%以上。化学合成药均为生产多年的老品种,是临床使用的常规保肝药物。病毒性肝炎的抗病毒治疗,目前存在疗效不够满意,复发率高,耐药性、有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。
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    核苷类药物是近年来抗HBV药物研究的热点,进展很快。阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦(adefovir)的前药,口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦在体外具有抗肝DNA病毒、逆转录病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性。它在细胞内的活性代谢物为阿德福韦双磷酸酯,后者选择性抑制HBV DNA聚合酶。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷,阿德福韦口服后在肠内吸收不佳,因此开发了前药-阿德福韦酯,以提高生物利用度。口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环。该药由美国Gilead Sciences公司开发,于2002年9月20日被FDA批准用于治疗成人慢性乙肝,商品名为Hepsera。

    离体试验发现,阿德福韦对原代肝细胞和转化的肝胚细胞瘤细胞系有抗HBV、鸭乙肝病毒(DHBV)和土拨鼠肝炎病毒(WHV)的抗病毒活性。在两种永久转染了人HBV DNA的肝细胞瘤细胞系(HB611和HepG22.2.15)中,阿德福韦抑制病毒DNA合成的IC50值为0.2~1.2μM。体外试验还表明,阿德福韦可以促进肝细胞的再生和更新速度,抑制WHV的复制。离体耐药性研究中,阿德福韦酯对常见类型的拉米夫定耐药HBV、泛昔洛韦相关的突变和乙肝免疫球蛋白缺失突变都有活性。慢性感染WHV的土拨鼠每日给予阿德福韦酯5mg/kg、15mg/kg或安慰剂共12周。15mg/kg组和5mg/kg组中WHV DNA水平分别减少了2.5 log10 copies/ml和1.7 log10 copies/ml。
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    小鼠、大鼠和猴口服阿德福韦酯后,阿德福韦的最大血浆浓度达峰时间在0.5~1.5小时,浓度下降时呈双相。观察到的末端半衰期分别分别约为6h、6h和4h。阿德福韦酯在大鼠中口服生物利用度最高(34%~47%),在猴中最低(21%~35%)。多次给药的研究表明与单次给药的药动学参数相似。阿德福韦酯通过非特异性的酯酶以及单酯(mono-POM-PMEA)代谢为阿德福韦。所有的种属中前药均被有效清除。与肠道和肝制备中未观察到阿德福韦的代谢相一致的是,循环中未见阿德福韦的代谢物。阿德福韦酯口服后,阿德福韦有广泛的组织分布,大鼠和猴中主要的分布部位是胃肠道组织、肝和肾脏。所有受试动物静注阿德福韦后,均有原形药物排入尿中,肾排泄被认为是主要的清除途径。

    临床研究中发现,慢性乙肝(CHB)病人口服阿德福韦酯10mg/天48周后,组织学、病毒学、临床症状和免疫学均有明显改善,且未发现有显著临床意义的毒性反应。这些病人中有HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝病人,也有代偿性肝脏病人。对于拉米夫定治疗无效的病人(包括肝移植前、后的病人,代偿或失代偿肝脏病人及同时感染HIV的乙肝病人),阿德福韦酯片10mg也能提供相似的抗病毒和临床疗效。且在长达136周或48周的临床试验中,通过广泛的耐药性监控,未发现任何与阿德福韦酯相关的耐药性,这也是阿德福韦酯与拉米夫定相比一个极大的优点。
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    在二项随机安慰剂对照实验中,给HBeAg阳性的CHB患者服用阿德福韦酯12周,研究其安全性及抗病毒效果。一项实验为11例ALT正常的患者服用30mg/日的阿德福韦酯;另一项实验对39例碱性磷酸酶(ALT)升高的患者每日分别给予5mg,30mg,60mg的阿德福韦酯,二项实验中有17例患者每日接受安慰剂。结果发现,与安慰剂组相比。二项实验中所有剂量阿德福韦酯均显著降低HBV-DNA水平(P<0.001)。

    拉米夫定在临床使用过程中存在反跳现象,而服用阿德福韦酯的患者,其表面抗原的转阴率更高,反跳率较低。CHB患者接受阿德福韦酯治疗2年,发生的HBV聚合酶变异与阿德福韦酯耐药无关。据报道,用阿德福韦酯治疗60周,患者没有出现HBV耐药变异。而用拉米夫定治疗1年,有14%~32%病人出现HBV拉米夫定耐药株,用拉米夫定治疗4年,耐药株增至67%。

    迄今为止的临床实验中,患者对阿德福韦酯的耐受性较好。阿德福韦的不良反应较轻,最常见的不良反应为乏力、头痛、腹痛、恶心、气胀、腹泻和消化不良。剂量超过30mg/天时,可引起肾毒性,值得引起注意。一般推荐剂量为10mg/天。
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    目前我国使用较多的肝炎用药(化学药物),大多为工艺改进的药物或进口药物,治疗肝炎的效果或不甚理想,或价格偏高,加剧了患者的用药负担。寻找疗效确切,副作用小,价格合理,适合中国国情的抗HBV药物已成为当今医药学界一项迫切任务。我们研制的阿德福韦酯具有开发和生产成本较低这一优势,上市后,可相应的减少治疗费用,在一定程度上减轻患者负担,减缓国民经济和社会发展的巨大压力。

    二、国内外专利及行政保护情况

    阿德福韦酯的CA登录号为[142340-99-6]。阿德福韦最早申请的化合物专利为捷克斯洛伐克专利CS 263951,优先权日为1985.04.25,同等专利有EP 206459, US 4808716。其它专利包括US 4724233、WO 9904774,WO 0035460等。研制阿德福韦酯的Gilead Sciences公司在中国申请了该药的有关专利:专利公开号CN 1251592(核苷酸类似物组合物),专利公开号CN 1330547(药用制剂)。该药物未在中国申请化合物专利,且其化合物专利在国外的授权时间不在行政保护条例规定的范围之内,因此该产品不符合申请行政保护的条件。 在国内开发本品不涉及知识产权问题。

    三、研究进度

    我公司已完成阿德福韦酯原料及10mg片剂的临床前研究工作,已申报临床, http://www.100md.com