埃替非巴肽(Eptifibatide)
英文名：Eptifibatide
通用名：安普利泰
商品名：INTEGRILIN
化学名：N6-(氨基亚氨甲基)-N2-(3-硫基-1-氧丙基)-L-赖氨酰甘氨酰_a_天冬氨酰基-L-色氨酰基-L-脯氨酰基-L-半胱氨酸
化学结构：(略)
分子式：C35H49N11O9S2
, http://www.100md.com
分子量：831.96
知识产权情况：该产品无专利及行政保护，不存在知识产权问题。
抗血小板治疗是抗心肌缺血治疗的一个重要内容。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯匹啶为第二代，而血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂为第三代。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的问世是抗血小板治疗中的一个重要里程碑。近年来，新 的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂不断问世，除最早出现的阿昔单抗(abciximab)外，目前 已对替罗非班(tirofiban)，拉米非班(lamifiban)，eptifibatide进行了较多的研究。Eptifibatide是一个新型的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，是一个合成型的环多肽。
埃替非巴肽由美国COR Therapeutics公司研制，Schering Plough公司1998年7月在美国首次上市，1999年在欧盟各国上市销售，每支(20mg/10ml)零售价60美元，2000年销售额为5亿美元。前线战略管理咨询公司的一项新的研究报告指出，全世界血栓形成疾病治疗药市场到2005年预计将达到109亿美元。
, 百拇医药
下面对埃替非巴肽的药理作用、药代动力学、临床研究情况等作一综述。
药理作用：
作用机制：目前认为冠状动脉内动脉粥样硬化斑块破裂以及随后发生的血小板粘附、聚集、血栓形成是造成急性冠心病事件(急性心肌梗死、猝死、需紧急行经皮经腔冠状动脉内成形术)和急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死)的最主要原因。冠状动脉内动脉粥样硬化斑块破裂使内皮下胶原组织暴露。血小板通过其糖蛋白上Ⅰb和Ⅰa/Ⅱa受体和胶原组织相结合，称之为血小板粘附。血小板粘附后，在一些刺激因素[如肾上腺素、二磷酸腺苷(ADP)、血清素、胶原、血栓烷胺(TXA2)、凝血酶]作用下使血小板激活。血小板被激活后，其糖蛋白上原来被遮盖的Ⅱb/Ⅲa受体暴露，可与纤维蛋白原相结合。由于一个分子的纤维蛋白原可与数个血小板相结合，而一个血小板也可与多个纤维蛋白原相结合，从而使血小板通过纤维蛋白原“桥联”作用粘聚成团，称之为血小板聚集。血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生。因此血小板聚集在血栓形成中发挥关键的作用。
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同其他的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂一样，eptifibatide通过与血小板膜上糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体结合，占据了其上的结合位点，使血小板糖蛋白上Ⅱb/Ⅲa受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。由于eptifibatide阻滞了血小板聚集的最后共同途径，因此其抗血小板聚集作用强。
作用特点：最早问世的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗是Ⅱb/Ⅲa受体单克隆抗体的一个片断。Eptifibatide是一个合成型的环多肽。 阿昔单抗、eptifibatide、替罗非班、拉米非班的作用特点的比较见表1。
表1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作用特点比较
Eptifibatide的优点：①对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的阻滞是可逆的，一旦出现不良反应可立即停药，不良反应轻。②选择性高，作用强。③本身几乎无抗原性，不会引起过敏反应。
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实验研究：阿昔单抗中活性基团为精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸，而eptifibatide中活性基团为赖氨酸-甘氨酸-门冬氨酸，比阿昔单抗具有更强的和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的亲和力。研究表明，eptifibatide对正常人、不稳定型心绞痛和心肌梗死患者具有明确的抗血小板聚集作用。随着剂量和血浆浓度的增加，抑制作用增加。在eptifibatide静脉推注5min后，ADP诱导的血小板聚集即受到抑制。在整个静脉滴注期间，eptifibatide的抗血小板聚集作用能一直维持。不稳定型心绞痛和心肌梗死患者停止静脉滴注eptifibatide 4～8h后，血小板聚集率恢复正常。研究还表明，当eptifibatide以180μg/kg静脉推注再继以2μg/(kg.min)持续静脉滴注时，ADP诱导的血小板聚集率被抑制80%以上。
一些研究还直接观察eptifibatide对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原结合的抑制作用。研究采用带有标记的Ⅱb/Ⅲa受体单克隆抗体作为纤维蛋白原的替代物。结果发现当eptifibatide浓度在317nmol/L时，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和其单克隆抗体的结合被抑制50%。
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通过对血小板聚集的抑制作用，eptifibatide可使出血时间延长1倍，停药1h后出血时间恢复正常。
药代动力学：
Eptifibatide为静脉制剂，无肝脏首过效应，吸收率为100%。静脉用药5min后，血浆浓度达峰值。用药4～6h后，血浆浓度达稳定值。当eptifibatide静脉推注在90～250μg/kg时，血浆浓度峰值与剂量成正相关。Eptifibatide的血浆浓度与其抗血小板聚集作用成正相关，它进入血循环后，25%药物与血浆蛋白相结合。稳定状态下，eptifibatide的血浆分布容积为0.23 L/kg。健康人eptifibatide总清除率为9.67L/h。药物主要经肾脏排泄。药物半衰期为1～1.5h。严重肾功能不全患者药物清除减慢，血浆浓度升高。老年人药物清除略有减慢。血液透析可增加药物清除。
临床应用：
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Eptifibatide主要用于急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死)、冠脉内介入治疗前和急性Q波型心肌梗死。
急性冠脉综合征：对不稳定型心绞痛患者，适时应用eptifibatide可缓解临床症状，减少心血管事件发生率。对非Q波型心肌梗死患者，eptifibatide可限制梗死范围，减少穿壁型心肌梗死的发生。
不稳定型心绞痛中血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制治疗(Platelet Ⅱb/Ⅲa in Unstabl eangina：Receptor Suppression Using Integrelin Therapy，PURSUIT)研究是一个大型的观察eptifibatide治疗急性冠脉综合征的临床试验，共收入10948例患者。临床症状开始至进入试验时间平均为11h。全部患者分为3组:大剂量组4722例,先以eptifibatide 180μg/kg一次静脉推注再继以eptifibatide 2μg/(kg.min)持续静脉滴注。小剂量组1487例，先以eptifibatide 180μg/kg次静脉推注再继以eptifibatide 1.3μg/(kg.min )持续静脉滴注。对照组4739例。各组均同时使用阿司匹林和肝素，用药时间小于72h。研究结果表明用药后96h，大剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为7.6%，对照组为9.1%(P<0.01)。用药后7d，大剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为10.1%，对照组为11.6%(P<0.02)。而用药后30d，二组死亡和非致死性心肌梗死发生率分别为14%和15.7% 。这个结果说明在eptifibatide应用后4，7和30d，治疗组死亡和非致死性心肌梗死发生率均较对照组减少1.5%左右。另外在用药后72h(停止静脉滴注时)，大剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为5.9%，而对照组为7.6%(P<0.01)。研究还表明用药后96h，大剂量组非致死性心肌梗死发生率为7.1%，对照组为8.3%(P<0.05)。用药后7d，大剂量组死亡发生率为1.5%，而对照组为2.0%(P<0.05)。研究还表明对男性、年龄小于65岁、无糖尿病、以前未行过冠脉旁路术的患者，eptifibatide的作用更大。
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冠脉内介入治疗前 冠脉内介入治疗前应用eptifibatide可减少亚急性血栓形成的发生率，提高冠脉内介入治疗的疗效。
减少血小板聚集和防止冠脉内血栓形成Ⅱ研究(Integrelin to Minimise Platelet Aggrega tion and Prevent Coronary Thrombosis-Ⅱ，IMPACT-Ⅱ) 观察冠脉内介入治疗前应用eptifibatide的疗效。共4010例患者收入研究中，小剂量组以eptifibatide 135μg/kg一次静脉推注再继以eptifibatide 0.5μg/(kg.min)持续静脉滴注。大剂量组以eptifibatide 135μg/kg一次静脉推注再继以eptifibatide 0.75μg/(kg.min)持续静 脉滴注。对照 组不用药。总静脉滴注时间20～24h。结果24h后小剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为6.6%，而对照组为9.6%(P<0.01)。30d后小剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为9.2%，而对照组为11.4%(P<0.05)。研究还表明，小剂量组急性血管闭塞发生率低于对照组。小剂量组和大剂量组需安放支架发生率均低于对照组。
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急性Q波型心肌梗死 已有一些研究表明在急性Q波型心肌梗死时应用eptifibatide可增加血管再通率，降低死亡率。
急性心肌梗死时减少血小板聚集和防止冠脉内血栓形成研究(Integrelin to Minimise Pla telet Aggregation and Prevent Coronary Thrombosis in Acute Myocardial Infarction ，IMPACT-AMI)收治100例急性Q波型心肌梗死患者。治疗组应用eptifibatide 180μg/kg 一次静脉推注，再继以eptifibatide 0.75μg/(kg.min)持续静脉滴注，同时应用常规剂量纤溶酶原激活物。对照组仅应用纤溶酶原激活物。症状开始至用药时间小于6h。结果表明，治疗组冠脉再通率高于对照组，治疗组ST段回复正常的时间也小于对照组。
对不稳定型心绞痛或非Q波型心肌梗死，目前推荐使用剂量为eptifibatide180μg/kg一次 静脉推注再继以eptifibatide 0.75μg/(kg.min)持续静脉滴注。诊断明确后即使用。静脉滴注时间小于72h。冠脉内介入治疗前推荐剂量为135μg/kg一次静脉推注再继以0.5μg/(kg.min)持续静脉滴注。静脉滴注时间20～24h。应同时使用阿司匹林和肝素。对30d内有出血史、严重高血压未控制、6个月内经历大手术、有出血性脑卒中史、30d内有脑卒中、血小板计数低于100×109/L、透析患者、严重肾功能衰竭、对本药过敏者禁用本药 。用药前抽血检测血红蛋白量、血球压积、血小板功能、肾功能、出凝血时间和激活的部份凝血活酶时间。孕妇、哺乳妇女慎用本药。
本药最常见不良反应为出血，但大多轻微，大多数局限在血管穿刺处或静脉补液处。其他不良反应有低血压。
综上所述，eptifibatide是一个新型的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。它通过抑制血小板聚集的最后共同途径，具有抗血小板作用强、起效快、不良反应轻等优点。使用指征为不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死及冠脉内介入治疗前。, 百拇医药
通用名：安普利泰
商品名：INTEGRILIN
化学名：N6-(氨基亚氨甲基)-N2-(3-硫基-1-氧丙基)-L-赖氨酰甘氨酰_a_天冬氨酰基-L-色氨酰基-L-脯氨酰基-L-半胱氨酸
化学结构：(略)
分子式：C35H49N11O9S2
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分子量：831.96
知识产权情况：该产品无专利及行政保护，不存在知识产权问题。
抗血小板治疗是抗心肌缺血治疗的一个重要内容。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯匹啶为第二代，而血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂为第三代。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的问世是抗血小板治疗中的一个重要里程碑。近年来，新 的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂不断问世，除最早出现的阿昔单抗(abciximab)外，目前 已对替罗非班(tirofiban)，拉米非班(lamifiban)，eptifibatide进行了较多的研究。Eptifibatide是一个新型的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，是一个合成型的环多肽。
埃替非巴肽由美国COR Therapeutics公司研制，Schering Plough公司1998年7月在美国首次上市，1999年在欧盟各国上市销售，每支(20mg/10ml)零售价60美元，2000年销售额为5亿美元。前线战略管理咨询公司的一项新的研究报告指出，全世界血栓形成疾病治疗药市场到2005年预计将达到109亿美元。
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下面对埃替非巴肽的药理作用、药代动力学、临床研究情况等作一综述。
药理作用：
作用机制：目前认为冠状动脉内动脉粥样硬化斑块破裂以及随后发生的血小板粘附、聚集、血栓形成是造成急性冠心病事件(急性心肌梗死、猝死、需紧急行经皮经腔冠状动脉内成形术)和急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死)的最主要原因。冠状动脉内动脉粥样硬化斑块破裂使内皮下胶原组织暴露。血小板通过其糖蛋白上Ⅰb和Ⅰa/Ⅱa受体和胶原组织相结合，称之为血小板粘附。血小板粘附后，在一些刺激因素[如肾上腺素、二磷酸腺苷(ADP)、血清素、胶原、血栓烷胺(TXA2)、凝血酶]作用下使血小板激活。血小板被激活后，其糖蛋白上原来被遮盖的Ⅱb/Ⅲa受体暴露，可与纤维蛋白原相结合。由于一个分子的纤维蛋白原可与数个血小板相结合，而一个血小板也可与多个纤维蛋白原相结合，从而使血小板通过纤维蛋白原“桥联”作用粘聚成团，称之为血小板聚集。血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生。因此血小板聚集在血栓形成中发挥关键的作用。
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同其他的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂一样，eptifibatide通过与血小板膜上糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体结合，占据了其上的结合位点，使血小板糖蛋白上Ⅱb/Ⅲa受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。由于eptifibatide阻滞了血小板聚集的最后共同途径，因此其抗血小板聚集作用强。
作用特点：最早问世的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗是Ⅱb/Ⅲa受体单克隆抗体的一个片断。Eptifibatide是一个合成型的环多肽。 阿昔单抗、eptifibatide、替罗非班、拉米非班的作用特点的比较见表1。
表1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作用特点比较
| 作用特点 | 阿昔单抗 | eptifibatide | 替罗非班、拉米非班 |
| 性 质 | 单克隆抗体Fab片断 | 环多肽 | 非多肽 |
| 起 效 | 快 | 快 | 快 |
| 作用时间 | 数天 | 数小时 | 数小时 |
| 用药途径 | 静脉 | 静脉 | 静脉 |
| 阻滞方式 | 不可逆 | 可逆 | 可逆 |
| 非竞争性 | 竞争性 | 竞争性 | |
| 选择性 | 低 | 高 | 高 |
| 本身抗原性 | 有 | 几乎没有 | 无 |
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实验研究：阿昔单抗中活性基团为精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸，而eptifibatide中活性基团为赖氨酸-甘氨酸-门冬氨酸，比阿昔单抗具有更强的和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的亲和力。研究表明，eptifibatide对正常人、不稳定型心绞痛和心肌梗死患者具有明确的抗血小板聚集作用。随着剂量和血浆浓度的增加，抑制作用增加。在eptifibatide静脉推注5min后，ADP诱导的血小板聚集即受到抑制。在整个静脉滴注期间，eptifibatide的抗血小板聚集作用能一直维持。不稳定型心绞痛和心肌梗死患者停止静脉滴注eptifibatide 4～8h后，血小板聚集率恢复正常。研究还表明，当eptifibatide以180μg/kg静脉推注再继以2μg/(kg.min)持续静脉滴注时，ADP诱导的血小板聚集率被抑制80%以上。
一些研究还直接观察eptifibatide对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原结合的抑制作用。研究采用带有标记的Ⅱb/Ⅲa受体单克隆抗体作为纤维蛋白原的替代物。结果发现当eptifibatide浓度在317nmol/L时，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和其单克隆抗体的结合被抑制50%。
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通过对血小板聚集的抑制作用，eptifibatide可使出血时间延长1倍，停药1h后出血时间恢复正常。
药代动力学：
Eptifibatide为静脉制剂，无肝脏首过效应，吸收率为100%。静脉用药5min后，血浆浓度达峰值。用药4～6h后，血浆浓度达稳定值。当eptifibatide静脉推注在90～250μg/kg时，血浆浓度峰值与剂量成正相关。Eptifibatide的血浆浓度与其抗血小板聚集作用成正相关，它进入血循环后，25%药物与血浆蛋白相结合。稳定状态下，eptifibatide的血浆分布容积为0.23 L/kg。健康人eptifibatide总清除率为9.67L/h。药物主要经肾脏排泄。药物半衰期为1～1.5h。严重肾功能不全患者药物清除减慢，血浆浓度升高。老年人药物清除略有减慢。血液透析可增加药物清除。
临床应用：
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Eptifibatide主要用于急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死)、冠脉内介入治疗前和急性Q波型心肌梗死。
急性冠脉综合征：对不稳定型心绞痛患者，适时应用eptifibatide可缓解临床症状，减少心血管事件发生率。对非Q波型心肌梗死患者，eptifibatide可限制梗死范围，减少穿壁型心肌梗死的发生。
不稳定型心绞痛中血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制治疗(Platelet Ⅱb/Ⅲa in Unstabl eangina：Receptor Suppression Using Integrelin Therapy，PURSUIT)研究是一个大型的观察eptifibatide治疗急性冠脉综合征的临床试验，共收入10948例患者。临床症状开始至进入试验时间平均为11h。全部患者分为3组:大剂量组4722例,先以eptifibatide 180μg/kg一次静脉推注再继以eptifibatide 2μg/(kg.min)持续静脉滴注。小剂量组1487例，先以eptifibatide 180μg/kg次静脉推注再继以eptifibatide 1.3μg/(kg.min )持续静脉滴注。对照组4739例。各组均同时使用阿司匹林和肝素，用药时间小于72h。研究结果表明用药后96h，大剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为7.6%，对照组为9.1%(P<0.01)。用药后7d，大剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为10.1%，对照组为11.6%(P<0.02)。而用药后30d，二组死亡和非致死性心肌梗死发生率分别为14%和15.7% 。这个结果说明在eptifibatide应用后4，7和30d，治疗组死亡和非致死性心肌梗死发生率均较对照组减少1.5%左右。另外在用药后72h(停止静脉滴注时)，大剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为5.9%，而对照组为7.6%(P<0.01)。研究还表明用药后96h，大剂量组非致死性心肌梗死发生率为7.1%，对照组为8.3%(P<0.05)。用药后7d，大剂量组死亡发生率为1.5%，而对照组为2.0%(P<0.05)。研究还表明对男性、年龄小于65岁、无糖尿病、以前未行过冠脉旁路术的患者，eptifibatide的作用更大。
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冠脉内介入治疗前 冠脉内介入治疗前应用eptifibatide可减少亚急性血栓形成的发生率，提高冠脉内介入治疗的疗效。
减少血小板聚集和防止冠脉内血栓形成Ⅱ研究(Integrelin to Minimise Platelet Aggrega tion and Prevent Coronary Thrombosis-Ⅱ，IMPACT-Ⅱ) 观察冠脉内介入治疗前应用eptifibatide的疗效。共4010例患者收入研究中，小剂量组以eptifibatide 135μg/kg一次静脉推注再继以eptifibatide 0.5μg/(kg.min)持续静脉滴注。大剂量组以eptifibatide 135μg/kg一次静脉推注再继以eptifibatide 0.75μg/(kg.min)持续静 脉滴注。对照 组不用药。总静脉滴注时间20～24h。结果24h后小剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为6.6%，而对照组为9.6%(P<0.01)。30d后小剂量组死亡和非致死性心肌梗死发生率为9.2%，而对照组为11.4%(P<0.05)。研究还表明，小剂量组急性血管闭塞发生率低于对照组。小剂量组和大剂量组需安放支架发生率均低于对照组。
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急性Q波型心肌梗死 已有一些研究表明在急性Q波型心肌梗死时应用eptifibatide可增加血管再通率，降低死亡率。
急性心肌梗死时减少血小板聚集和防止冠脉内血栓形成研究(Integrelin to Minimise Pla telet Aggregation and Prevent Coronary Thrombosis in Acute Myocardial Infarction ，IMPACT-AMI)收治100例急性Q波型心肌梗死患者。治疗组应用eptifibatide 180μg/kg 一次静脉推注，再继以eptifibatide 0.75μg/(kg.min)持续静脉滴注，同时应用常规剂量纤溶酶原激活物。对照组仅应用纤溶酶原激活物。症状开始至用药时间小于6h。结果表明，治疗组冠脉再通率高于对照组，治疗组ST段回复正常的时间也小于对照组。
对不稳定型心绞痛或非Q波型心肌梗死，目前推荐使用剂量为eptifibatide180μg/kg一次 静脉推注再继以eptifibatide 0.75μg/(kg.min)持续静脉滴注。诊断明确后即使用。静脉滴注时间小于72h。冠脉内介入治疗前推荐剂量为135μg/kg一次静脉推注再继以0.5μg/(kg.min)持续静脉滴注。静脉滴注时间20～24h。应同时使用阿司匹林和肝素。对30d内有出血史、严重高血压未控制、6个月内经历大手术、有出血性脑卒中史、30d内有脑卒中、血小板计数低于100×109/L、透析患者、严重肾功能衰竭、对本药过敏者禁用本药 。用药前抽血检测血红蛋白量、血球压积、血小板功能、肾功能、出凝血时间和激活的部份凝血活酶时间。孕妇、哺乳妇女慎用本药。
本药最常见不良反应为出血，但大多轻微，大多数局限在血管穿刺处或静脉补液处。其他不良反应有低血压。
综上所述，eptifibatide是一个新型的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。它通过抑制血小板聚集的最后共同途径，具有抗血小板作用强、起效快、不良反应轻等优点。使用指征为不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死及冠脉内介入治疗前。, 百拇医药