来 氟 米 特
一、新药名称：
1. 中文正式品名：来氟米特
2. 英文正式品名：Leflunomide
3. 汉语拼音：Laifumite
4. 中文化学名：N-(4’-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
5. 英文化学名：N-(4’-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxzole-carboxamide
6. 其它名称:国外研究单位代号：HMR486；国外注册商品名：ARAVA；国内文献出现的其他名称有雷抑素、莱福米特等。
二、命名依据
, 百拇医药
本品原料INN命名为Leflunomide,中文名依照药典委员会编订的《中国药品通用名称》命名为来氟米特。片剂根据卫生部药典委员会药品命名原则，命名为来氟米特片。
三. 化学结构式： 略。分子式：C12H9F3N2O2，分子量：270.21。
四、选题的目的和依据
1、类风湿关节炎的基本概念：
类风湿关节炎(以下简称类风关)是一个常见的、全球性的风湿性疾病。据世界卫生组织(WHO)报告，人类约有1%在其一生中会患上RA，它在我国的患病率稍高于0.3%。但目前的治疗是非常有限的。如得不到早期合理的治疗，关节容易发生变形和功能障碍，寿命也有所下降，据统计男性类风关病人减少7年，女性类风关病人减少3年。
, 百拇医药
2、以往类风湿性关节炎治疗药评价--三大类治疗药：
一为非甾体抗炎药(NSAID)，其作用主要抑制环氧化酶(CoX)和脂氧化酶。前者受抑制后，花生四烯酸生成前列腺素便减少，前列腺素是一种强大的致炎物质，它生成量减少，炎症即能缓解。脂氧化酶受到抑制后炎性介质白三烯的生成减少，同样可抑制炎症。有些非甾体抗炎药对环氧化酶和脂氧化酶均有抑制作用，故其抗炎能力较为强大。当前的主要治疗药物是非甾体抗炎药(NSAID)，但它们在减轻疼痛和炎症的同时往往却伴发严重胃肠道(GI)副反应，应用非甾体抗炎药后，前列腺素合成抑制与胃肠粘膜损伤发生之间的关系是明确的。非甾体抗炎剂的另一个副反应是可能损伤关节软骨，这对关节功能的康复相当不利。老年类风关患者常常伴有多种疾患，许多人不得不用数种药物，不少非甾体抗炎药与其他药物之间常存在有害的相互影响。目前据估计近25%的经常习惯使用非甾体抗炎药的病人将不同程度会发生胃溃疡，在美国每年差不多有近2万名OA患者和2000名RA患者因使用非甾体抗炎药产生的胃肠道并发症而死亡。而用于因关节炎医护和工资方面的损失约超过500亿美元。
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二为肾上腺皮质激素，其抗炎作用最为强大，但因众所周知的不良反应，限制了它的应用。疾病突发时常使用皮质甾类。据报道，皮质甾类低剂量口服时可减少骨质侵蚀，但这一观点尚需进一步研究予以证实。
三为慢作用的抗风湿药(SAARD)，此类药物过去名为“改变病情药(DMARD)”，或“二线药物”，它们对类风关滑膜炎的作用较为缓慢，在应用一定时间后方有效果，而疗效在停药后可持续一定时间。当单用NSAID疗法不能对RA产生适当的控制时，病人常常同时选用能减轻疾病的抗风湿病药(DMARD)，如氯喹、甲氨蝶呤，而近来更多的是用Novartis的环孢素来遏制疾病。报告指出，英国有50%以上的病人采用NSAID和DMARD的复方进行治疗，长期随访证明，这种复方疗法不但能大大改善生活质量而且对骨质侵蚀的作用也不大。
3、三种主要临床类型：类风关病人的临床表现、关节X线相、病情自然发展过程各不相同，大多数学者认为可以分成三种临床类型。Ⅰ型：病情较轻，发病时另有多个关节受累，活动障碍，但1～2年后病情自限，不再复发。该类型患者很少出现关节破坏，约占所有类风关患者的15%。Ⅱ型：关节炎症呈发作与缓解交替出现过程，总的病情是日益加重。关节往往出现功能障碍，关节骨面出现凿样破坏。这类患者最多见，占75%。Ⅲ型：短期内症状逐渐加重，无缓解过程，起病后的1～2年就出现了关节骨面的破坏，约占10%。
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4、类风关的治疗：必须根据具体病情予以不同处理，尽早使用慢作用药，Ⅱ、Ⅲ型患者如不及时控制病情，关节功能均将受到损害，因此这些病人必须尽早使用慢作用药，甚至是两种或两种以上的SAARD的联合应用。SAARD包括甲氨喋呤(MTX)、金制剂、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、氯喹、雷公藤等。至于如何选择SAARD的联合治疗，目前缺乏科学性很强的依据，在很大程度上是根据患者过去用药反应和医师的临床经验。据观察MTX+瑞得，MTX+雷公藤，MTX+柳氮磺胺吡啶有较满意疗效，在治疗一年后可试停其中的一种，大多可保持疗效。
5、当前的革新方向：(1)COX-2类抑制制，(2)DMARDS中的leflunomide，(3)生物学制剂TNF-2抑制剂。其中来氟米特(leflunomide)属DMARDS，是第一个口服用于延缓类风湿性关节炎病情缓解药。该药具有新的作用机理。选择性作用于淋巴细胞并干扰它们产生最终导致关节损伤的不良反应，起到一种DHODH可逆性抑制的作用，从而抑制淋巴细胞增殖，其疗效及副作用评价优于以往常规用药。中国亦有大量RA患者且因前尚无有效控制疾病的药物，加之本品合成、制剂工艺成熟，成本低，故开发本品。
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五、国内外研究现状与生产及临床使用情况
国外本品由HMR公司开发，已于98年9月在美国、瑞士、99年在欧洲获批上市，目前已在多个国家等待上市，在RA及其它领域及文献数目较多。本品对自身免疫性疾病的动物模型、变态反应、类风湿性关节炎、其他自身免疫性疾病及移植有效。目前已经完成红斑狼疮的人体临床研究。另外色素膜炎、妇女严重肿瘤等适应症的临床研究也处于不同阶段。
美国批准其10、20、100mg三个规格2种包装(瓶装、铝塑泡罩)上市，美国市埸处方价：224美元/30粒(10、20mg)。
国内2000年已有美国公司生产的产品上市，目前临床接受程度很高。
六、国内外有关专利及行政保护检索情况
本品化合物专利为德国Hoechst公司于1978年在德国申请，根据FDA出具的专利期报告，其在美国的相关化合物专利US4284786在1999年12月13日到期，后延续到2003年9月10日。
日前在中国未见本品申请授权的与RA有关的用途专利或本品的制备方法专利。
鉴于以上情况，在中国开发本品应用于RA不具有专利侵权或行政保护问题。, 百拇医药
1. 中文正式品名：来氟米特
2. 英文正式品名：Leflunomide
3. 汉语拼音：Laifumite
4. 中文化学名：N-(4’-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
5. 英文化学名：N-(4’-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxzole-carboxamide
6. 其它名称:国外研究单位代号：HMR486；国外注册商品名：ARAVA；国内文献出现的其他名称有雷抑素、莱福米特等。
二、命名依据
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本品原料INN命名为Leflunomide,中文名依照药典委员会编订的《中国药品通用名称》命名为来氟米特。片剂根据卫生部药典委员会药品命名原则，命名为来氟米特片。
三. 化学结构式： 略。分子式：C12H9F3N2O2，分子量：270.21。
四、选题的目的和依据
1、类风湿关节炎的基本概念：
类风湿关节炎(以下简称类风关)是一个常见的、全球性的风湿性疾病。据世界卫生组织(WHO)报告，人类约有1%在其一生中会患上RA，它在我国的患病率稍高于0.3%。但目前的治疗是非常有限的。如得不到早期合理的治疗，关节容易发生变形和功能障碍，寿命也有所下降，据统计男性类风关病人减少7年，女性类风关病人减少3年。
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2、以往类风湿性关节炎治疗药评价--三大类治疗药：
一为非甾体抗炎药(NSAID)，其作用主要抑制环氧化酶(CoX)和脂氧化酶。前者受抑制后，花生四烯酸生成前列腺素便减少，前列腺素是一种强大的致炎物质，它生成量减少，炎症即能缓解。脂氧化酶受到抑制后炎性介质白三烯的生成减少，同样可抑制炎症。有些非甾体抗炎药对环氧化酶和脂氧化酶均有抑制作用，故其抗炎能力较为强大。当前的主要治疗药物是非甾体抗炎药(NSAID)，但它们在减轻疼痛和炎症的同时往往却伴发严重胃肠道(GI)副反应，应用非甾体抗炎药后，前列腺素合成抑制与胃肠粘膜损伤发生之间的关系是明确的。非甾体抗炎剂的另一个副反应是可能损伤关节软骨，这对关节功能的康复相当不利。老年类风关患者常常伴有多种疾患，许多人不得不用数种药物，不少非甾体抗炎药与其他药物之间常存在有害的相互影响。目前据估计近25%的经常习惯使用非甾体抗炎药的病人将不同程度会发生胃溃疡，在美国每年差不多有近2万名OA患者和2000名RA患者因使用非甾体抗炎药产生的胃肠道并发症而死亡。而用于因关节炎医护和工资方面的损失约超过500亿美元。
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二为肾上腺皮质激素，其抗炎作用最为强大，但因众所周知的不良反应，限制了它的应用。疾病突发时常使用皮质甾类。据报道，皮质甾类低剂量口服时可减少骨质侵蚀，但这一观点尚需进一步研究予以证实。
三为慢作用的抗风湿药(SAARD)，此类药物过去名为“改变病情药(DMARD)”，或“二线药物”，它们对类风关滑膜炎的作用较为缓慢，在应用一定时间后方有效果，而疗效在停药后可持续一定时间。当单用NSAID疗法不能对RA产生适当的控制时，病人常常同时选用能减轻疾病的抗风湿病药(DMARD)，如氯喹、甲氨蝶呤，而近来更多的是用Novartis的环孢素来遏制疾病。报告指出，英国有50%以上的病人采用NSAID和DMARD的复方进行治疗，长期随访证明，这种复方疗法不但能大大改善生活质量而且对骨质侵蚀的作用也不大。
3、三种主要临床类型：类风关病人的临床表现、关节X线相、病情自然发展过程各不相同，大多数学者认为可以分成三种临床类型。Ⅰ型：病情较轻，发病时另有多个关节受累，活动障碍，但1～2年后病情自限，不再复发。该类型患者很少出现关节破坏，约占所有类风关患者的15%。Ⅱ型：关节炎症呈发作与缓解交替出现过程，总的病情是日益加重。关节往往出现功能障碍，关节骨面出现凿样破坏。这类患者最多见，占75%。Ⅲ型：短期内症状逐渐加重，无缓解过程，起病后的1～2年就出现了关节骨面的破坏，约占10%。
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4、类风关的治疗：必须根据具体病情予以不同处理，尽早使用慢作用药，Ⅱ、Ⅲ型患者如不及时控制病情，关节功能均将受到损害，因此这些病人必须尽早使用慢作用药，甚至是两种或两种以上的SAARD的联合应用。SAARD包括甲氨喋呤(MTX)、金制剂、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、氯喹、雷公藤等。至于如何选择SAARD的联合治疗，目前缺乏科学性很强的依据，在很大程度上是根据患者过去用药反应和医师的临床经验。据观察MTX+瑞得，MTX+雷公藤，MTX+柳氮磺胺吡啶有较满意疗效，在治疗一年后可试停其中的一种，大多可保持疗效。
5、当前的革新方向：(1)COX-2类抑制制，(2)DMARDS中的leflunomide，(3)生物学制剂TNF-2抑制剂。其中来氟米特(leflunomide)属DMARDS，是第一个口服用于延缓类风湿性关节炎病情缓解药。该药具有新的作用机理。选择性作用于淋巴细胞并干扰它们产生最终导致关节损伤的不良反应，起到一种DHODH可逆性抑制的作用，从而抑制淋巴细胞增殖，其疗效及副作用评价优于以往常规用药。中国亦有大量RA患者且因前尚无有效控制疾病的药物，加之本品合成、制剂工艺成熟，成本低，故开发本品。
, http://www.100md.com
五、国内外研究现状与生产及临床使用情况
国外本品由HMR公司开发，已于98年9月在美国、瑞士、99年在欧洲获批上市，目前已在多个国家等待上市，在RA及其它领域及文献数目较多。本品对自身免疫性疾病的动物模型、变态反应、类风湿性关节炎、其他自身免疫性疾病及移植有效。目前已经完成红斑狼疮的人体临床研究。另外色素膜炎、妇女严重肿瘤等适应症的临床研究也处于不同阶段。
美国批准其10、20、100mg三个规格2种包装(瓶装、铝塑泡罩)上市，美国市埸处方价：224美元/30粒(10、20mg)。
国内2000年已有美国公司生产的产品上市，目前临床接受程度很高。
六、国内外有关专利及行政保护检索情况
本品化合物专利为德国Hoechst公司于1978年在德国申请，根据FDA出具的专利期报告，其在美国的相关化合物专利US4284786在1999年12月13日到期，后延续到2003年9月10日。
日前在中国未见本品申请授权的与RA有关的用途专利或本品的制备方法专利。
鉴于以上情况，在中国开发本品应用于RA不具有专利侵权或行政保护问题。, 百拇医药