西洛他唑
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北京金瀚方医药研究中心
一、新药名称
中文名：西洛他唑片
英文名：Cilostazol tablets
拉丁名：Tabellae Cilostazoli
中文商品名：培达
英文商品名：Pletal
二、理化性质(略)
三、立项依据与目的
随着人民生活水平的日益改善和人口老龄化的加快，越来越多的人被心血管类的疾病所困扰，如高血压、动脉硬化等疾病，心血管类疾病已成为人类的第一大杀手。而其中长期的高血脂、高血压、糖尿病，包括吸烟等会引起一种老年人常见临床症状——“间歇性跛行”(intermittent claudication)。
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“间歇性跛行”是一种临床症状，发作多见于下肢，表现为行走一定路程时，下肢产生乏力、酸胀、疼痛或抽筋感，迫使病人停步，休息片刻后疼痛消失，再走症状又出现，周而复始，故医学上称其为“间歇性跛行”。
间歇性跛行绝不是体质衰弱、体力不支的表现，而是闭塞性周围动脉粥样硬化的临床表现和典型症状。闭塞性周围动脉粥样硬化系指周围的大、中动脉由于阻塞性粥样硬化病变而致肢体血供受阻，表现为肢体缺血症状，阻塞性病变的发展使动脉管腔逐渐狭窄而致闭塞，也可因斑块内出血或其表面血栓形成而突然堵塞。当侧支循环不能满足肢体血供时或狭窄动脉节段有血栓形成或近段溃疡性粥样斑块内容物脱落致远端动脉栓塞使管腔完全闭塞时造成肢体肌肉疼痛、痉挛或无力，从而出现跛行症状，该症状表现为“行走→疼痛→休息→缓解”的重复规律。此病发病年龄一般在40岁以上，男性病人比女性多见。早期症状是患肢怕冷、麻木、酸胀、乏力、疼痛和“间歇性跛行”。随着病情的发展，患肢缺血加重，在安静状态下足趾、足部或小腿也会出现持续性的静息痛，在夜间更为剧烈，病人常抱足而坐，彻夜不眠。晚期患者患肢皮肤变薄，肌肉萎缩，出现坏死或溃疡，久治不愈，最后不得不截肢。
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肌肉组织的血液循环极其丰富，有利于肌肉活动时供给充分的养料、氧，同时带走各种新陈代谢的产物。当供应血液的动脉有病变时，动脉管腔变狭窄，早期尚可承担最基本的供应量，因为休息或轻微的活动时，供血量要求不多，尚能满足而不发生症状。但步行一段路程后，小腿肌肉营养要求增多，耗氧量增多，代谢产物也增多。这时狭窄的血管已不足以承担所增加的“运输”任务，肌肉便发生缺血、缺氧和代谢产物堆积，出现疼痛，站定休息一会儿之后，逐渐得到代偿而改善，因而症状便自然消失了。
在我国，闭塞性周围动脉粥样硬化是老年人最常见的疾病，60岁以上人中发病率高达79.9%。动脉粥样硬化性疾病主要指动脉硬化性闭塞症，其次是糖尿病动脉闭塞症。在周围血管，动脉粥样物质的不断扩大和继发性血栓形成，可引起动脉血管管腔狭窄、闭塞，使肢体出现慢性或急性出血症状，这种疾病被称之为动脉硬化闭塞症(Arteriosclerosis Obliterans，简称ASO)。动脉硬化闭塞症好发于腹主动脉下端，髂动脉或股腘动脉。西方国家动脉硬化闭塞症发病率较高，在美国70岁以上人群中发病率为10%；37～69岁人群中发病率为1～2%，目前每年约有10万人次接受治疗。在我国，随着人民生活水平的提高，饮食结构改变及人口老龄化，以及无创伤血管检查技术的普遍应用，目前ASO已成为中老年人常见的周围血管闭塞性疾病。本病大多发生于50岁以上的患者，但50岁以下者也有患此病者。国内外一致把45岁作为ASO与TAO(血管闭塞性脉管炎)鉴别的一个相对依据。下肢动脉硬化闭塞症男性发病多于女性，为6～8.1。在合并糖尿病、高血压患者，年龄、性别差异不十分显著。而患有动脉硬化闭塞症的患者大多数都伴有间歇性跛行症状。
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西洛他唑片是日本大冢制药公司研制，并于1988年上市治疗间歇性跛行的有效药物，并且该药也是15年来第一个被批准用于治疗间歇性跛行的新药。现已在国内外临床上广泛应用，经过实践的检验该药确实在缓解和改善患者间歇性跛行的症状和减轻患者的痛苦方面有显著的疗效。虽然此药我国从1996年起已有进口，但目前国内尚无自主生产的厂家，因此，在我国国内研制和开发这一新药，无论对维护我国人民的健康，填补国内空白，还是从社会效益和经济效益上来讲，都具有十分重大的意义。
四、国内外研究、上市和使用情况。
1、情况简介
西洛他唑是日本大冢株式会社大冢制药研制并于1988年首次在日本上市的药物，主要用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行等缺血性症状，我国于1996年批准天津的中国大冢制药公司进口原料药，生产和销售西洛他唑片剂，批准文号：(96)卫药淮字J-78号，美国FDA于1999年1月15日批准该药在美国上市，具体如下表：
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表1 美国FDA批准西洛他唑情况
2、主要作用机制
西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶(特别是对PDEIII的抑制)来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDEIII抑制剂。抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。
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临床评价
Elam等用西洛他唑和安慰剂对189例间歇性跛行患者的血浆脂蛋白进行对比试验。经过12周，bid，每次100mg的治疗，发现服用西洛他唑的血浆中的三酰甘油减少15%(P<0.001＝，同时也可增加血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)10%和Apo-A 15.7%(P<0.001和P<0.01＝并且HDL3和HDL2也增加，其中HDL2增加最多。一部分患者HDL-C增加12.2%，三酰甘油减少23%，有趋势表明(HK 3%)减少ApoB同时增加apoAl，导致一种有意义(9.8%，P<0.002)的结果：增加apoAl达到appB占有率，LDL含量未受影响。西洛他唑治疗的结果导致增加踏车时间35%(P＝0.0015)。
Dawson S等对年龄≥40在踏车(斜度12.5%，3.2km。h-1)最初跛行距离(ICD)30～200m之间并患有慢性肢端动脉闭塞疾病的81例患者(62男，19女)，将他们随机、不均匀性(2：1)地分成3组，进行单盲性试验，经过12周、每天服2次，每次100mg安慰剂或西洛他唑治疗试验。首先的测定结果包括ICD和最大行走距离(ACD)。然后测定的包括腕压、患者和医生的主观评估。结果表明经过西洛他唑的治疗：ICD增加35%(P<0.01＝，ACD增加41%(P<0.01＝。患者和医生确证西洛他唑可增加步行距离，数据显示西洛他唑是一个安全、有良好耐受性的治疗间歇性跛行的药物。
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五、国内外市场现状及前景
该药是过去15年中第一个获得许可用于该适应症的药物。1988年首次在日本上市以来，已在多个国家上市，包括韩国、菲律宾、中国、泰国、印度尼西亚、阿根廷、美国、英国等8个国家。该药是日本大冢制药公司的主要产品之一，1999年的销售额约4000万日元，于1999年在美国上市，其在美国的零售价格如下：
据报道，在美国有4百万的人受到间歇性跛行的影响，但其中有75%的患者未确诊。美国70岁以上的人群中有18%患有周围动脉疾病，其中40%的患者有间歇性跛行的症状。而我国，动脉粥样硬化是老年人最常见的疾病。根据我国调查报告，60岁以上人中发病率高达79.9%，70岁以上为100%。其中间歇性跛行的发病率约为40%。我国现常用于临床动脉闭塞疾病的药物为阿斯匹林、噻氯匹定、双嘧达莫等，西洛他唑与这些同类药物相比有很大的优势，一、西洛他唑适应症明确，用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行等缺血性症状，是治疗间歇性跛行这一症状的首选药。二、从国内外研究文献报道来看，西洛他唑在治疗老年血栓性疾病患者血小板聚集上的疗效优于阿斯匹林，缓解疼痛和提高患肢血压优于噻氯匹定，并且副作用比噻氯匹定小，治疗糖尿病下肢血管病变的疼痛和间歇性跛行症状疗效明显优于双嘧达莫。1996年我国批准进口后，该药成为大冢天津制药公司的主要产品之一，其在国内价格如下：
鉴于我国人口老龄化的加快，老年人动脉闭塞疾病发生率很高，治疗慢性动脉闭塞症及间歇性跛行的西洛他唑在我国有着广泛的市场前景。而且此药已进口上市几年，已经是一个成熟的产品，我国自主研究和开发该药，不论从成本还是价格上都占有很大优势，是具有良好的市场现状和广阔市场前景的药物。
六、行政保护及专利情况
该药无行政保护，无影响开发和生产的专利。, 百拇医药
中文名：西洛他唑片
英文名：Cilostazol tablets
拉丁名：Tabellae Cilostazoli
中文商品名：培达
英文商品名：Pletal
二、理化性质(略)
三、立项依据与目的
随着人民生活水平的日益改善和人口老龄化的加快，越来越多的人被心血管类的疾病所困扰，如高血压、动脉硬化等疾病，心血管类疾病已成为人类的第一大杀手。而其中长期的高血脂、高血压、糖尿病，包括吸烟等会引起一种老年人常见临床症状——“间歇性跛行”(intermittent claudication)。
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“间歇性跛行”是一种临床症状，发作多见于下肢，表现为行走一定路程时，下肢产生乏力、酸胀、疼痛或抽筋感，迫使病人停步，休息片刻后疼痛消失，再走症状又出现，周而复始，故医学上称其为“间歇性跛行”。
间歇性跛行绝不是体质衰弱、体力不支的表现，而是闭塞性周围动脉粥样硬化的临床表现和典型症状。闭塞性周围动脉粥样硬化系指周围的大、中动脉由于阻塞性粥样硬化病变而致肢体血供受阻，表现为肢体缺血症状，阻塞性病变的发展使动脉管腔逐渐狭窄而致闭塞，也可因斑块内出血或其表面血栓形成而突然堵塞。当侧支循环不能满足肢体血供时或狭窄动脉节段有血栓形成或近段溃疡性粥样斑块内容物脱落致远端动脉栓塞使管腔完全闭塞时造成肢体肌肉疼痛、痉挛或无力，从而出现跛行症状，该症状表现为“行走→疼痛→休息→缓解”的重复规律。此病发病年龄一般在40岁以上，男性病人比女性多见。早期症状是患肢怕冷、麻木、酸胀、乏力、疼痛和“间歇性跛行”。随着病情的发展，患肢缺血加重，在安静状态下足趾、足部或小腿也会出现持续性的静息痛，在夜间更为剧烈，病人常抱足而坐，彻夜不眠。晚期患者患肢皮肤变薄，肌肉萎缩，出现坏死或溃疡，久治不愈，最后不得不截肢。
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肌肉组织的血液循环极其丰富，有利于肌肉活动时供给充分的养料、氧，同时带走各种新陈代谢的产物。当供应血液的动脉有病变时，动脉管腔变狭窄，早期尚可承担最基本的供应量，因为休息或轻微的活动时，供血量要求不多，尚能满足而不发生症状。但步行一段路程后，小腿肌肉营养要求增多，耗氧量增多，代谢产物也增多。这时狭窄的血管已不足以承担所增加的“运输”任务，肌肉便发生缺血、缺氧和代谢产物堆积，出现疼痛，站定休息一会儿之后，逐渐得到代偿而改善，因而症状便自然消失了。
在我国，闭塞性周围动脉粥样硬化是老年人最常见的疾病，60岁以上人中发病率高达79.9%。动脉粥样硬化性疾病主要指动脉硬化性闭塞症，其次是糖尿病动脉闭塞症。在周围血管，动脉粥样物质的不断扩大和继发性血栓形成，可引起动脉血管管腔狭窄、闭塞，使肢体出现慢性或急性出血症状，这种疾病被称之为动脉硬化闭塞症(Arteriosclerosis Obliterans，简称ASO)。动脉硬化闭塞症好发于腹主动脉下端，髂动脉或股腘动脉。西方国家动脉硬化闭塞症发病率较高，在美国70岁以上人群中发病率为10%；37～69岁人群中发病率为1～2%，目前每年约有10万人次接受治疗。在我国，随着人民生活水平的提高，饮食结构改变及人口老龄化，以及无创伤血管检查技术的普遍应用，目前ASO已成为中老年人常见的周围血管闭塞性疾病。本病大多发生于50岁以上的患者，但50岁以下者也有患此病者。国内外一致把45岁作为ASO与TAO(血管闭塞性脉管炎)鉴别的一个相对依据。下肢动脉硬化闭塞症男性发病多于女性，为6～8.1。在合并糖尿病、高血压患者，年龄、性别差异不十分显著。而患有动脉硬化闭塞症的患者大多数都伴有间歇性跛行症状。
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西洛他唑片是日本大冢制药公司研制，并于1988年上市治疗间歇性跛行的有效药物，并且该药也是15年来第一个被批准用于治疗间歇性跛行的新药。现已在国内外临床上广泛应用，经过实践的检验该药确实在缓解和改善患者间歇性跛行的症状和减轻患者的痛苦方面有显著的疗效。虽然此药我国从1996年起已有进口，但目前国内尚无自主生产的厂家，因此，在我国国内研制和开发这一新药，无论对维护我国人民的健康，填补国内空白，还是从社会效益和经济效益上来讲，都具有十分重大的意义。
四、国内外研究、上市和使用情况。
1、情况简介
西洛他唑是日本大冢株式会社大冢制药研制并于1988年首次在日本上市的药物，主要用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行等缺血性症状，我国于1996年批准天津的中国大冢制药公司进口原料药，生产和销售西洛他唑片剂，批准文号：(96)卫药淮字J-78号，美国FDA于1999年1月15日批准该药在美国上市，具体如下表：
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表1 美国FDA批准西洛他唑情况
| 申请号 | 活性成分 | 剂型 | 给药途径 | 剂量 | 专有名 | 申请人 | 批准日期 |
| 020863 | 西洛他唑 | 片剂 | 口服 | 100MG | PLETAL | OTSUKA | 1/15/1999 |
| o20863 | 西洛他唑 | 片剂 | 口服 | 50MG | PLETAL | OTSUKA | 1/15/1999 |
西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶(特别是对PDEIII的抑制)来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDEIII抑制剂。抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。
, http://www.100md.com
临床评价
Elam等用西洛他唑和安慰剂对189例间歇性跛行患者的血浆脂蛋白进行对比试验。经过12周，bid，每次100mg的治疗，发现服用西洛他唑的血浆中的三酰甘油减少15%(P<0.001＝，同时也可增加血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)10%和Apo-A 15.7%(P<0.001和P<0.01＝并且HDL3和HDL2也增加，其中HDL2增加最多。一部分患者HDL-C增加12.2%，三酰甘油减少23%，有趋势表明(HK 3%)减少ApoB同时增加apoAl，导致一种有意义(9.8%，P<0.002)的结果：增加apoAl达到appB占有率，LDL含量未受影响。西洛他唑治疗的结果导致增加踏车时间35%(P＝0.0015)。
Dawson S等对年龄≥40在踏车(斜度12.5%，3.2km。h-1)最初跛行距离(ICD)30～200m之间并患有慢性肢端动脉闭塞疾病的81例患者(62男，19女)，将他们随机、不均匀性(2：1)地分成3组，进行单盲性试验，经过12周、每天服2次，每次100mg安慰剂或西洛他唑治疗试验。首先的测定结果包括ICD和最大行走距离(ACD)。然后测定的包括腕压、患者和医生的主观评估。结果表明经过西洛他唑的治疗：ICD增加35%(P<0.01＝，ACD增加41%(P<0.01＝。患者和医生确证西洛他唑可增加步行距离，数据显示西洛他唑是一个安全、有良好耐受性的治疗间歇性跛行的药物。
, http://www.100md.com
五、国内外市场现状及前景
该药是过去15年中第一个获得许可用于该适应症的药物。1988年首次在日本上市以来，已在多个国家上市，包括韩国、菲律宾、中国、泰国、印度尼西亚、阿根廷、美国、英国等8个国家。该药是日本大冢制药公司的主要产品之一，1999年的销售额约4000万日元，于1999年在美国上市，其在美国的零售价格如下：
| PLETAL | 90片 | 270片 | |
| 片剂 | 50MG | ＄129.51 | ＄385.85 |
| 片剂 | 50MG | ＄129.51 | ＄385.85 |
| 片剂 | 100MG | ＄129.51 | ＄385.85 |
| 片剂 | 100MG | ＄129.51 | ＄385.85 |
| 药品名称 | 规格 | 含税出厂价(元) | 零售价(元) | 生产企业 |
| 培达片 | 50ug*6片*2板/盒 | 60.50 | 82.80 | 中国大冢制药有限公司 |
六、行政保护及专利情况
该药无行政保护，无影响开发和生产的专利。, 百拇医药