蜂毒素的研究进展
[摘 要] 目的：综述近年来国外对蜂毒素(melittin)的研究进展情况。方法：根据文献归纳，总结了蜂毒素的作用机理、生物学活性、临床应用方面的研究进展情况。结果：蜂毒素以膜结合的方式干扰细胞功能，影响蛋白激酶c、酪氨酸蛋白磷酸化及NFxB信号传导系统，并可诱导神经酰胺合成及细胞凋亡；具有抗炎、抗茵、抗病毒等多种生物学作用；并且对于治疗类风湿性关节炎等疾病亦展示出较好的治疗效果。结论：蜂毒素具有进一步研究、应用价值。
[关键词] 蜂毒素；信号传导系统；凋亡；类风湿性关节炎
蜂毒是指工蜂用其螫针刺向敌害时从螫针内排出的毒汁。利用蜂毒疗法治疗疾病已有悠久的历史，特别是对于治疗风湿、类风湿性关节炎、肩周炎等疾病具有较好的治疗效果。同其它动物源性的毒性物质一样，蜂毒的成分十分复杂。利用蜂毒治疗疾病存在较大的个体差异，某些患者经治疗一段时间后，还会出现过敏反应。因此，利用蜂毒疗法治疗疾病并没有达成人们的共识。近年来，随着分离、纯化技术的不断提高，在研究蜂毒组成成分、结构基础之上，探讨了其功能及作用机理，为进一步临床应用奠定了基础，并展示了较好的应用前景。
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肽类、酶类及非肽类构成蜂毒的主要活性成分。肽类主要包括蜂毒素、阿帕敏及肥大细胞脱颗粒多肽。酶类包括多达55种以上的酶类物质，其中磷脂酶A2是受蜂螫之后产生过敏反应的主要物质。非肽类物质包括组胺、各种生物胺类物质，与受蜂螫之后产生疼痛有关。蜂毒素是蜂毒的主要组成成分及活性成分，约占蜂毒干重的50%。近年来研究表明蜂毒素可以通过多途径影响细胞的信号传导系统，并可诱导神经酰胺合成及细胞凋亡，具有抗炎、抗茵、抗病毒等多种生物学作用。本文就蜂毒素的研究进展进行综述。
1、蜂毒素对细胞膜影响的构效关系及作用机理
1967年Habermanm等首先从蜂毒中分离出由26个氨基酸组成的蜂毒素，并分析了氨基酸序列，证明其结构中无二硫键。在此基础之上，1980年Anderson等观察了三级结构，结果表明蜂毒素的空间结构可分为四个区域：(1～10)N末端α螺旋结构，(11～12)以120。角连接两个螺旋的绞链结构，(13～20)α螺旋结构，(2l～26)C末端的正电荷区域。这样的四个单体通过疏水基相连，形成了四聚体的稳定结构，但当蜂毒素与细胞膜结合发挥作用时，却是以单体的形式排列在细胞膜表面。去除蜂毒素C末端两个氨基酸，对细胞毒作用影响很小，使靶细胞溶解所需的量为原来的2倍。颠倒蜂毒素氨基酸的排列顺序，但各残基的相对位置并没有改变，或将7位的赖氨酸换为丝氨酸同时去除C末端的4个氨基酸，使靶细胞完全溶解所需的量是原来的8倍，但仍具有明显的细胞毒作用。若将蜂毒素C末端6个氨基酸移至N末端，可使细胞毒活性显著降低，当用最大浓度80mg/L时其细胞毒活性仅为28%。上述实验结果表明：C末端的碱性氨基酸单独作用并不足以使肽类与细胞结合，同时也证明19位的色氨酸在蜂毒素的功能中起重要作用。7位的赖氨酸虽在维持α螺旋结构中起重要作用，但对其功能并没产生很大影响。1997年Oren等利用无α螺旋结构的蜂毒素的异构体也证明α螺旋结构并不是发挥功能必不可少的因素，无α螺旋结构的蜂毒素异构体可以通过正电荷与膜结合，导致膜分子重新排列，疏水性基团面向疏水性核心，改变膜的结构，影响细胞的功能。
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目前，关于蜂毒素影响细胞结构的方式共有三种假说，①蜂毒素与膜结合，机械地楔入到两个脂质分子中间，改变胆小叶结构，影响细胞功能。②蜂毒素可增加细胞的弯曲度。②蜂毒素单体所带的正电荷间的排斥力以及维持α螺旋结构的相互对抗力使蜂毒素单体以非折叠的状态与膜结合，其正电荷部分被膜上负电荷中和，这样蜂毒素仍可维持α螺旋结构，并可使位于螺旋结构疏水面的非极性氨基酸与磷脂中的烃基相互作用，而内侧亲水性表面则形成孔道，影响细胞功能。虽然关于蜂毒素的作用机理尚无定论，但近年来的研究结果倾向于在细胞膜上形成孔道的“孔道学说”。1996年Rex-S研究了蜂毒素与脂质相互作用的情况。结果表明：当其它条件相同时，含有POPC的脂质小体比含有DOPC的脂质小体更易形成孔道。当蜂毒素的浓度一致而脂质大小不同时，所形成的孔道情况也不相同。此外，实验还证实蜂毒素的6～20位氨基酸在孔道形成中起重要作用。进一步揭示干扰细胞功能是靠在细胞膜上形成孔道而不是靠渗透作用。1998年Rex-s等进一步定量分析了蜂毒素与脂质相互作用的特点，结果表明蜂毒素与膜结合后形成的孔道的寿命非常短，孔道形成速率与脂质类型及蜂毒素与脂质的比率无关，而与膜上的分于总数成正比。孔道形成速度在作用后的20 s和200 s急剧下降，形成两个间隙阶段。出现这种现象是由于孔的形成速度是受单体间的相互作用及单体的状态控制的。在单体与膜相互作用的初期，干扰膜的结构形成孔道，而膜本身又具有很强的自我修复功能，进行调整后，很快又可重新形成稳定扶态。
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2 蜂毒素的生物学活性
2.1 诱导神经酰胺(CM)合成及细胞凋亡 鞘磷脂水解后可产生花生四烯酸及CM。进年来的研究表明：CM是一种新的细胞内第二信使，具有调节蛋白磷酸化、激活蛋白激酶、影响NFxB及PLA2活性等多种生物学作用。Fas L和TNF都具有诱导鞘磷脂水解的能力，且CM被认为是引起细胞生长、分化及凋亡的有效诱导刑。经CM处理的细胞系，提取其DNA，凝胶电泳可见特异的DNA梯状带。1994年Jayadev等研究表明：30nmol/L TNFα与HL60细胞共同培养15 min后，有10%鞘磷脂水解，45 min后有30%水解，同时诱导花生四烯酸及CM合成。蜂毒素与TNFα具有相似的作用，蜂毒素500ug/L与HL60细胞共同培养10min，有30%鞘磷脂水解，100ug/L作用10min后，有15%～2D%鞘磷脂水解。此外，1997年Velasco等利用杀菌肽与蜂毒素结构相似，但氨基酸排列顺序及极性相反的特点，为减弱蜂毒素的溶血能力，将杀菌肤1～8位氨基酸与蜂毒素1～18位氨基酸形成杂交肽CA(1～8)M(1～18)。观察了杂交肽与鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞相互作用的特点。0.5μmol/L杂交肽与RAW264.7细胞共同培养4h，提取DNA，电泳可见断裂带出现。随着杂交肽浓度增大。细胞在出现凋亡的同时坏死的细胞数也逐渐增多。
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2.2影呐蛋白激酶C(PKC) PKC是磷脂依赖性酶，在细胞的信号传递过程中发挥重要的作用。1994年Gravitt等研究蜂毒素与含有第二核苷酸结合区域的PKCα、β和无此区域的PKCε相互作用的情况。结果表明：PKCα、β、ε都可结合于含有蜂毒素的凝胶柱上，并可被含有MgATP的洗脱液洗脱。Gravitt用同样的方法分离、纯化了大鼠脑中的PKC，经免疫印迹分折，并未发现有其它免疫特异性带出现。因此，人们推测：蜂毒素可以以MgATP敏感的方式直接结合到PKC的催化活性区域，并影响PKC的功能。1994年Katoh利用乳腺细胞对比分析了蜂毒素及PKC的抑制剂神经鞘氨醇对PKC作用底物的影响。结果表明：同神经鞘氨醇一样、蜂毒素既有促进作用也有抑制作用，蜂毒素10μmol/L可抑制PKC底物91 000、21 000、97 000蛋白磷酸化，但同时也可诱导27 000、24 000、19 000蛋白磷酸化。而当浓度增大到50μmol/L时还可诱导105 000、97 000磷酸化。蜂毒素诱导蛋白磷酸化的作用可被加入的PKC协同因子磷脂酰丝氨酸所转变，而其它抑制剂中仅adriamycin在高浓度(500μmol/L)时具有诱导PKC底物磷酸化作用。
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2.3影响蛋白酪氨酸激酶 蛋白酪氨酸残基磷酸化后可参与细胞的多种信号传导途径。HERl4细胞是转有EGF受体的细胞。1994年Enasfa等利用HERl4细胞，通过免疫印迹方法，研究分析了蜂毒素对EGF诱导蛋白酪氨酸残基磷酸化的影响。证明：蜂毒素2mg/L、钙离于载体A23187 1μmol/L都可以钙离子依赖性方式抑制EGF诱导的蛋白酪氨酸残基磷酸化。这种抑制作用与蛋白酪氨酸磷酸酯酶及EGF受体的亲和力无关。
2.4激活NFκB信号传导途径 NFκB是细胞内重要的转录因子，主要以P50及P65异二聚体与IκBa结合而成无活性的复合体的形式存在于细胞当中。杀菌肽1～8位氨基酸与蜂毒素1～18位氨基酸形成杂交肽CA(1～8)M(1～18)与鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞共同培养24h后，1.6μmol/L的杂交肽即可诱导NO合成，5μmol/L时NO含量达最大值，以后随着杂交肽浓度加大，NO含量反而降低。此外，杂交肽还可抑制亚剂量LPS 50mg/L诱导NO合成。当1.1μmol/L时抑制作用可达50%。进一步利用EMSA研究表明：5μmol/L杂交肽与RAW 264.7细胞共同培养1h，细胞内即可检测到P50/P65二聚体。
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2.5蜂毒素抗菌、抗病毒作用 蜂毒素通过与膜结合的方式干扰细胞功能，也可以同样的方式破坏细菌胞膜达到溶茵的目的。1992年Wachinger研究发现：蜂毒素及其六个衍生物都可改变受HIV感染的T淋巴细胞的功能，抑制HIV复制，降低病毒的感染力。
3 蜂毒素的临床应用
民间利用蜂毒治疗类风湿性关节炎(RA)已有悠久的历史。近年来，随着对其发病机理研究的不断深入，在观察蜂毒治疗RA疗效的同时，探讨了蜂毒治疗疾病的机理。
3.1抑制分泌型磷脂酶A2(sPLA2)活性 sPLA2具有多种生物学作用，在炎症、感染、损伤及癌症的发生、发展中起重要作用。sPLA2可存在于蜂毒、蛇毒、牛胰腺及RA患者的炎性滑液中。虽有报道蜂毒素可提高的PLA2活力，但Met.等认为蜂毒素提高活力是由于样品不纯，混有对热稳定的PLA2缘故。1997年Shamsher利用合成的蜂毒素观察了对PLA2的影响。结果表明：蜂毒素可抑制各种来源sPLA2的活性，对RA患者滑液中PLA2活性的抑制率可达96%。因此，应用蜂毒素可缓解RA病情发展。
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3.2抑制膜攻击复合物(MAC)的作用 1990年Daniels等研究表明：非致死量MAC(C5b6 1mg/L)及蜂毒素3mg/L，体外可诱导RA患者滑膜细胞(HRSC)释放PGE，并可诱导HRSC合成IL-6，但对IL-1及TNF合成没有影响。1995年Reita等在证实亚剂量MAC可降低补体对细胞的损伤基础上，进一步观察了亚剂量蜂毒素对补体损伤细胞的影响。将K562细胞与0.42μmol/L蜂毒素37℃共同培养60min后，加入补体，与对照组相比，亚剂量蜂毒素可明显降低补体对细胞的溶解率。这种保护作用机理可能与适量的钙离子内流、激发细胞内信号传导系统及保护性蛋白合成有关。这提示适量应用蜂毒素对治疗RA有一定的临床应用价值。
此外，动物实验也证实了蜂毒素治疗的疗效。给患RA的大鼠皮下注射蜂毒可抑制患鼠的关节肿胀，降低脾细胞对有丝分裂原的反应性，抑制IL-1生成，但加入IL-1及IL-2后，脾细胞的反应性又可恢复。因此，蜂毒可通过抑制巨噬细胞功能控制病情发展。
总之，近年来研究表明：不同浓度的蜂毒素将会通过不同途径干扰细胞功能，发挥多种生物学效应，适量应用峰毒素将会为某些疾病提供新的治疗方法。, http://www.100md.com
[关键词] 蜂毒素；信号传导系统；凋亡；类风湿性关节炎
蜂毒是指工蜂用其螫针刺向敌害时从螫针内排出的毒汁。利用蜂毒疗法治疗疾病已有悠久的历史，特别是对于治疗风湿、类风湿性关节炎、肩周炎等疾病具有较好的治疗效果。同其它动物源性的毒性物质一样，蜂毒的成分十分复杂。利用蜂毒治疗疾病存在较大的个体差异，某些患者经治疗一段时间后，还会出现过敏反应。因此，利用蜂毒疗法治疗疾病并没有达成人们的共识。近年来，随着分离、纯化技术的不断提高，在研究蜂毒组成成分、结构基础之上，探讨了其功能及作用机理，为进一步临床应用奠定了基础，并展示了较好的应用前景。
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肽类、酶类及非肽类构成蜂毒的主要活性成分。肽类主要包括蜂毒素、阿帕敏及肥大细胞脱颗粒多肽。酶类包括多达55种以上的酶类物质，其中磷脂酶A2是受蜂螫之后产生过敏反应的主要物质。非肽类物质包括组胺、各种生物胺类物质，与受蜂螫之后产生疼痛有关。蜂毒素是蜂毒的主要组成成分及活性成分，约占蜂毒干重的50%。近年来研究表明蜂毒素可以通过多途径影响细胞的信号传导系统，并可诱导神经酰胺合成及细胞凋亡，具有抗炎、抗茵、抗病毒等多种生物学作用。本文就蜂毒素的研究进展进行综述。
1、蜂毒素对细胞膜影响的构效关系及作用机理
1967年Habermanm等首先从蜂毒中分离出由26个氨基酸组成的蜂毒素，并分析了氨基酸序列，证明其结构中无二硫键。在此基础之上，1980年Anderson等观察了三级结构，结果表明蜂毒素的空间结构可分为四个区域：(1～10)N末端α螺旋结构，(11～12)以120。角连接两个螺旋的绞链结构，(13～20)α螺旋结构，(2l～26)C末端的正电荷区域。这样的四个单体通过疏水基相连，形成了四聚体的稳定结构，但当蜂毒素与细胞膜结合发挥作用时，却是以单体的形式排列在细胞膜表面。去除蜂毒素C末端两个氨基酸，对细胞毒作用影响很小，使靶细胞溶解所需的量为原来的2倍。颠倒蜂毒素氨基酸的排列顺序，但各残基的相对位置并没有改变，或将7位的赖氨酸换为丝氨酸同时去除C末端的4个氨基酸，使靶细胞完全溶解所需的量是原来的8倍，但仍具有明显的细胞毒作用。若将蜂毒素C末端6个氨基酸移至N末端，可使细胞毒活性显著降低，当用最大浓度80mg/L时其细胞毒活性仅为28%。上述实验结果表明：C末端的碱性氨基酸单独作用并不足以使肽类与细胞结合，同时也证明19位的色氨酸在蜂毒素的功能中起重要作用。7位的赖氨酸虽在维持α螺旋结构中起重要作用，但对其功能并没产生很大影响。1997年Oren等利用无α螺旋结构的蜂毒素的异构体也证明α螺旋结构并不是发挥功能必不可少的因素，无α螺旋结构的蜂毒素异构体可以通过正电荷与膜结合，导致膜分子重新排列，疏水性基团面向疏水性核心，改变膜的结构，影响细胞的功能。
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目前，关于蜂毒素影响细胞结构的方式共有三种假说，①蜂毒素与膜结合，机械地楔入到两个脂质分子中间，改变胆小叶结构，影响细胞功能。②蜂毒素可增加细胞的弯曲度。②蜂毒素单体所带的正电荷间的排斥力以及维持α螺旋结构的相互对抗力使蜂毒素单体以非折叠的状态与膜结合，其正电荷部分被膜上负电荷中和，这样蜂毒素仍可维持α螺旋结构，并可使位于螺旋结构疏水面的非极性氨基酸与磷脂中的烃基相互作用，而内侧亲水性表面则形成孔道，影响细胞功能。虽然关于蜂毒素的作用机理尚无定论，但近年来的研究结果倾向于在细胞膜上形成孔道的“孔道学说”。1996年Rex-S研究了蜂毒素与脂质相互作用的情况。结果表明：当其它条件相同时，含有POPC的脂质小体比含有DOPC的脂质小体更易形成孔道。当蜂毒素的浓度一致而脂质大小不同时，所形成的孔道情况也不相同。此外，实验还证实蜂毒素的6～20位氨基酸在孔道形成中起重要作用。进一步揭示干扰细胞功能是靠在细胞膜上形成孔道而不是靠渗透作用。1998年Rex-s等进一步定量分析了蜂毒素与脂质相互作用的特点，结果表明蜂毒素与膜结合后形成的孔道的寿命非常短，孔道形成速率与脂质类型及蜂毒素与脂质的比率无关，而与膜上的分于总数成正比。孔道形成速度在作用后的20 s和200 s急剧下降，形成两个间隙阶段。出现这种现象是由于孔的形成速度是受单体间的相互作用及单体的状态控制的。在单体与膜相互作用的初期，干扰膜的结构形成孔道，而膜本身又具有很强的自我修复功能，进行调整后，很快又可重新形成稳定扶态。
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2.1 诱导神经酰胺(CM)合成及细胞凋亡 鞘磷脂水解后可产生花生四烯酸及CM。进年来的研究表明：CM是一种新的细胞内第二信使，具有调节蛋白磷酸化、激活蛋白激酶、影响NFxB及PLA2活性等多种生物学作用。Fas L和TNF都具有诱导鞘磷脂水解的能力，且CM被认为是引起细胞生长、分化及凋亡的有效诱导刑。经CM处理的细胞系，提取其DNA，凝胶电泳可见特异的DNA梯状带。1994年Jayadev等研究表明：30nmol/L TNFα与HL60细胞共同培养15 min后，有10%鞘磷脂水解，45 min后有30%水解，同时诱导花生四烯酸及CM合成。蜂毒素与TNFα具有相似的作用，蜂毒素500ug/L与HL60细胞共同培养10min，有30%鞘磷脂水解，100ug/L作用10min后，有15%～2D%鞘磷脂水解。此外，1997年Velasco等利用杀菌肽与蜂毒素结构相似，但氨基酸排列顺序及极性相反的特点，为减弱蜂毒素的溶血能力，将杀菌肤1～8位氨基酸与蜂毒素1～18位氨基酸形成杂交肽CA(1～8)M(1～18)。观察了杂交肽与鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞相互作用的特点。0.5μmol/L杂交肽与RAW264.7细胞共同培养4h，提取DNA，电泳可见断裂带出现。随着杂交肽浓度增大。细胞在出现凋亡的同时坏死的细胞数也逐渐增多。
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2.2影呐蛋白激酶C(PKC) PKC是磷脂依赖性酶，在细胞的信号传递过程中发挥重要的作用。1994年Gravitt等研究蜂毒素与含有第二核苷酸结合区域的PKCα、β和无此区域的PKCε相互作用的情况。结果表明：PKCα、β、ε都可结合于含有蜂毒素的凝胶柱上，并可被含有MgATP的洗脱液洗脱。Gravitt用同样的方法分离、纯化了大鼠脑中的PKC，经免疫印迹分折，并未发现有其它免疫特异性带出现。因此，人们推测：蜂毒素可以以MgATP敏感的方式直接结合到PKC的催化活性区域，并影响PKC的功能。1994年Katoh利用乳腺细胞对比分析了蜂毒素及PKC的抑制剂神经鞘氨醇对PKC作用底物的影响。结果表明：同神经鞘氨醇一样、蜂毒素既有促进作用也有抑制作用，蜂毒素10μmol/L可抑制PKC底物91 000、21 000、97 000蛋白磷酸化，但同时也可诱导27 000、24 000、19 000蛋白磷酸化。而当浓度增大到50μmol/L时还可诱导105 000、97 000磷酸化。蜂毒素诱导蛋白磷酸化的作用可被加入的PKC协同因子磷脂酰丝氨酸所转变，而其它抑制剂中仅adriamycin在高浓度(500μmol/L)时具有诱导PKC底物磷酸化作用。
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2.4激活NFκB信号传导途径 NFκB是细胞内重要的转录因子，主要以P50及P65异二聚体与IκBa结合而成无活性的复合体的形式存在于细胞当中。杀菌肽1～8位氨基酸与蜂毒素1～18位氨基酸形成杂交肽CA(1～8)M(1～18)与鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞共同培养24h后，1.6μmol/L的杂交肽即可诱导NO合成，5μmol/L时NO含量达最大值，以后随着杂交肽浓度加大，NO含量反而降低。此外，杂交肽还可抑制亚剂量LPS 50mg/L诱导NO合成。当1.1μmol/L时抑制作用可达50%。进一步利用EMSA研究表明：5μmol/L杂交肽与RAW 264.7细胞共同培养1h，细胞内即可检测到P50/P65二聚体。
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3 蜂毒素的临床应用
民间利用蜂毒治疗类风湿性关节炎(RA)已有悠久的历史。近年来，随着对其发病机理研究的不断深入，在观察蜂毒治疗RA疗效的同时，探讨了蜂毒治疗疾病的机理。
3.1抑制分泌型磷脂酶A2(sPLA2)活性 sPLA2具有多种生物学作用，在炎症、感染、损伤及癌症的发生、发展中起重要作用。sPLA2可存在于蜂毒、蛇毒、牛胰腺及RA患者的炎性滑液中。虽有报道蜂毒素可提高的PLA2活力，但Met.等认为蜂毒素提高活力是由于样品不纯，混有对热稳定的PLA2缘故。1997年Shamsher利用合成的蜂毒素观察了对PLA2的影响。结果表明：蜂毒素可抑制各种来源sPLA2的活性，对RA患者滑液中PLA2活性的抑制率可达96%。因此，应用蜂毒素可缓解RA病情发展。
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3.2抑制膜攻击复合物(MAC)的作用 1990年Daniels等研究表明：非致死量MAC(C5b6 1mg/L)及蜂毒素3mg/L，体外可诱导RA患者滑膜细胞(HRSC)释放PGE，并可诱导HRSC合成IL-6，但对IL-1及TNF合成没有影响。1995年Reita等在证实亚剂量MAC可降低补体对细胞的损伤基础上，进一步观察了亚剂量蜂毒素对补体损伤细胞的影响。将K562细胞与0.42μmol/L蜂毒素37℃共同培养60min后，加入补体，与对照组相比，亚剂量蜂毒素可明显降低补体对细胞的溶解率。这种保护作用机理可能与适量的钙离子内流、激发细胞内信号传导系统及保护性蛋白合成有关。这提示适量应用蜂毒素对治疗RA有一定的临床应用价值。
此外，动物实验也证实了蜂毒素治疗的疗效。给患RA的大鼠皮下注射蜂毒可抑制患鼠的关节肿胀，降低脾细胞对有丝分裂原的反应性，抑制IL-1生成，但加入IL-1及IL-2后，脾细胞的反应性又可恢复。因此，蜂毒可通过抑制巨噬细胞功能控制病情发展。
总之，近年来研究表明：不同浓度的蜂毒素将会通过不同途径干扰细胞功能，发挥多种生物学效应，适量应用峰毒素将会为某些疾病提供新的治疗方法。, http://www.100md.com