β-内酰胺类抗生素研究的进展
[摘要] 综述了近年来β-内酰胺类抗生素的研究进展。全文包括7个主要部分，分别叙述了头孢菌素、碳青霉烯、青霉烯、β-内酰胺酶抑制剂、β-内酰胺增强剂，具有双重作用的β-内酰胺，以及具有其他生物活性的β-内酰胺研究的主要进展。
[关键词] β-内酰胺类抗生素；头孢菌素；碳青霉烯；青霉烯；β-内酰胺酶抑制剂
β内酰胺类抗生素通过共价键与细胞壁合成有关的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑制细菌细胞壁的合成，选择性好，是最重要的一类抗感染药物。半个多世纪来，在化学结构上，由青霉烷衍生物发展到氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯乃至单环β-内酰胺；在来源上，产生菌由真菌发展到放线菌乃至细菌，而半合成与全合成β-内酰胺又有效地弥补了天然β-内酰胺的缺陷；在抗菌作用上，由仅对G+菌与少数G-菌有效发展到对绝大多数细菌都有较强作用，并出现了抗菌作用以外的生物活性。鉴于过去曾有综述，本文仅就近年来的进展作一简要评述。
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1999年至今，各国首次应用的β-内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素14种，碳青霉素烯2种，青霉烯1种与β-内酰胺酶抑制剂复合剂1种，见表1，还有一批颇具特色的新品种正在研究开发中。
表1 20世纪90年代上市的β-内酰胺类抗生素
1 头孢菌素类抗生素
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头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，对β-内酰胺酶的稳定性明显增强，已有40余种可供选用。第三代头孢菌素抗G-菌活性更强，有些品种对绿脓杆菌、厌氧菌也有作用，但抗G+菌活性不如第一、二代头孢菌素。面对细菌耐药性，特别是新β-内酰胺酶产生菌发展的威胁，需要探索对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对多种β-内酰胺酶高度稳定的新一代头孢菌素。近年来的进展，主要有三方面：①研制出了第四代头孢菌素。②发现具有免疫调节作用的头孢菌素。③有一批第三代口服头孢菌素(其性能优于过去品种的第一、二代口服头孢菌素)上市。
1.1 第四代头孢菌素 1992年开始陆续出现头孢匹罗(cefopirome)、头孢匹肟(cefepime)、头孢唑兰(cefozopran)与头孢瑟利(cefoselis)4种第四代头孢菌素。其结构特征是：①在主核的7位连有2-氨基噻唑-а-甲氧亚胺基乙酰基侧链。②3位存在的季胺基团与分子中的羟基形成内盐。其性能特征是：①对PBPs有高度亲和力。②可通过G-性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度。③具较低的β-内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定。因而对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗G+菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性，头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，头孢瑟利还有较强抗耐甲西林金葡菌(MRSA)活性。四者对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌均有较强活性，抗绿脓杆菌作用可与头孢他定匹敌。静注或肌注均形成较高血药浓度，消除半衰期依次为1.65，2.26，1.8与2.3h，主要用于治疗危重感染。
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1.2 具有免疫调节作用的头孢菌素 头孢地秦(cefodizime)性能属第三代头孢菌素，其特点是兼具免疫调节作用，对免疫功能低下的感染患者可同时发挥抗菌与提高免疫功能作用。
1.3 第三代口服头孢菌素 过去虽有多种第三代头孢菌素，或因稳定性、或因吸收、生物利用度问题，都需注射给药。直到80年代末才有头孢克肟和头孢拉拇酯问世，近年陆续上市的有6种。头孢地尼(Cefdinir)抗G+性菌活性优于头孢克洛，对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯(Ceftibutin)对化脓性链球菌、肺炎球菌等G+性菌活性不如头孢克洛，二者抗G-菌活性均与头孢克肟相似，口服吸收率高于头孢克洛，但受进食影响。头孢帕肟酯(Cefpodoxim proxetil)、头孢他美酯(Cefetamet pivoxil)、头孢托仑酯(Cefditoren pivoxil)与头孢卡品酯(Cefcapene pivoxil)为酯型前药，口服后在体内被酯酶迅速水解成原药，Tma为2-3h,t1/2依次为1.8，2.7，1.17与1.12h，餐后吸收优于空腹口服。
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1.4 第一、二代新口服头孢菌素 头孢替安酯(cefotiam hexetil)性能属第二代，在体内转变为头孢替安而发挥作用。头孢丙烯(cefprozil)属第一代，结构与头孢羟氨苄相似，其3位不连甲基而代之以丙烯基，改善了抗G+菌活性，口服吸收优于头孢克洛，且不受进食影响。氯碳头孢(loracarbef)是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子，为第一个临床应用的碳头孢烯，性能属第一代，抗菌谱与抗菌活性与头孢克洛相似，但抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性优于头孢克洛，血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。
1.5 当前研究动向 主要有2方面：①提高抗G+性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代头孢菌素。对G+与G-菌都有良好活性的新头孢菌素有：头孢丽丁(cefolidin, E-1040)抗绿脓杆菌活性比头孢他定强4倍，对其他G+与G-菌活性与头孢他定相似；还有若干在3位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素如头孢露棱(ceflurenam,E-1077) ，CP-6679，DQ-2556，FK-041，FK-518，RO 25-6833，YM-0221，YM-40220等。抗G+性菌(包括MRSA与肠球菌)活性有所增强的有MC-2306，MC-2331，RWJ-54428，(MC-02479)，OPC-20000，TOC-39等。抗绿脓杆菌活性有所增强的有BRL-41897A，GR-69153与AM-1732，MT-0703-S等10余种在侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶酮结构的化合物可经由铁传导体系介导，通过绿脓杆菌外膜，对鲍林蛋白变异的耐亚胺培南绿脓杆菌也有作用。②大力发展口服头孢菌素，如E-1101，LB-10827，S-1090和前药型的HR-916，KY-020，SC-004，SPD-135，RO 41-3399等不仅口服吸收好，半衰期也有延长。
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2 碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对G-菌作用点为PBP2与3，对G+菌与PBP1与2，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)很接近，对G-菌还有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交耐药性，对多数β-内酰胺酶稳定。20世纪80年代开始应用的亚胺培南(imipenem)是临床评价最高的品种之一，但在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，需与该酶的抑制剂西司他汀(cilastatin)合用，半衰期也较短。近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南2种，完成临床评价的有比阿陪南。
2.1 新上市的碳青霉烯帕培尼南 帕尼培南(penipenem)与亚胺培南同样，对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对各种临床分离菌株的MIC90值：金葡菌与MRSA为1.56与25μg·mL-1，优于亚胺培南；大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、类杆菌为0.20-1.56μg·mL-1与亚胺培南相同或稍强；绿脓杆菌为12.5μg·mL-1，不如亚胺培南。给药500mg，Cmax为41.5μg·mL-1，AUC为45.2μg·h·mL-1 ，t1/2为1h。对β-内酰胺酶稳定，并有抑酶作用，对家兔的肾毒性低于头孢噻啶。为了进一步提高安全性，将其制成与有机离子运送抑制剂β-苯甲酰氨基丙酸(betamipron)1：1的复合制剂，治疗1352例子各科感染的有效率为81.1%，细菌清除率单独感染为87.8%，混合感染为79.1%，不良反应占3.3%。
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2.2 对DHP-1稳定碳青霉烯 美洛培南(meropenen)为1-位上带有甲基的碳青霉烯，对DHP-1稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的PAE。静注500mg，30min后Cmax为25～30μg·mL-1， t1/2为1h，24h尿中排泄60%～70%，人血清蛋白结合率为13%。治疗1543例各科感染，有效率为86.2%，细菌清除率为79.0%，出现不良发应的占1.8%。
比阿培南(biapenem)[21]亦为1-甲基碳青霉烯，对DHP-1稳定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亚胺培南，抗G-菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强。对β-内酰胺酶稳定，并有抑制作用。静脉点滴300 mg，Cmax为 17.1μg·mL-1 ，t1/2为1h，24h 尿中排泄60%～70%。治疗1255例各科感染，有效率87.7%，细菌清除率85.6%，不良反应占2.2%，未出现中枢神经症状。
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2.3 当前研究动向 碳青霉烯抗生素现存问题主要有：①有的品种对DHP-1不稳定，如亚胺培南需与酶抑制剂合用。 ②有的品种有中枢神经毒性，用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例，有7例发生痉挛(33%)，美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与γ-氨基丁酸(GABA)相似。③排泄速度快，半衰期短，都在1 h以内，重症需tid或qid，服用不方便。④可被碳青霉烯酶(carbapenemase，属B型β-内酰胺酶)分解。近年报道，绿脓肝菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内内酰胺酶亦可形成耐药性。当前主要研究动向是在保持对DHP-1稳定的基础上，改善性能：①增强抗绿脓杆菌活性：DX-8739，BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4～6倍，S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2’一定亲和力，在绿脓杆菌感染实验模型上的效果优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2-位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13μg·mL-1 。②增强抗MRSA活性：BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同，FR-21818抗MRSA活性优于以往的碳青霉烯，J-111225与L-695256对MRSA的MIC90分别达4与2μg·mL-1。③改善体内动态，延长半衰期：如BO-2727(1.2h)，BO-2502(1.5h)，L-749345(5h)等。④发展口服品种：CS-834，DZ-2640，L-084，sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。
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3 青霉烯类抗生素
1975年，Woodward等基于青霉素与头孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引入双键，增大β-内酰胺环的反应性，以提高抗菌活性的设想，设计了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等反应性高，极不稳定，与预期相反，未显示出良好活性。1976年发现碳青霉烯硫霉素之后，受其构效关系研究的启迪，以反式羟乙基代替6-酰氨基，既保持了青霉烯酰胺环的反应性，又改善了稳定性，从而建立了青霉烯类抗生素的基础 。
3.1 青霉烯类抗生素的特征 青霉烯与碳青霉烯相似，抗菌谱广、抗菌活性强。对β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用，但可被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶L1分解。青霉烯对β-内酰胺酶有抑制作用，化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。经过长期探索，1997年始有呋罗培南(faropenem)上市，完成临床评价的还有2种。
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3.2 临床应用的与完成临床评价的青霉烯 呋罗培南抗菌谱广，特别对金葡菌、粪链球菌等G+菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟、头孢克罗等口服头孢菌素，抗G-菌活性与其他头孢菌素相似，但对绿脓杆菌无作用。对一般头孢菌素耐药的阴沟杆菌、弗氏枸橼酸杆菌等也有良好作用，空腹口服150mg，Cmax为2.36μg·mL-1 ，t1/2为1h，AUC为3.95μg·mL-1 ，12h尿中排出仅5%，在粪便中未检出，估计大部分在消化道中分解。治疗1506例各科感染，有效率为80.3%，不良反应占5.9%。另据报道，对其他抗菌药治疗无效的呼吸系统感染的有效率为81.8%，细菌清除率为86.3%，对青霉素无效的有效率为100%，头孢菌素为82.1%，喹诺酮为87.3%。
3.3 当前研究动向 主要有2个方面：①继续探索稳定的化合物：利替培南酯(ritipenem acexil,FC/TA-891)已完成临床评价，抗菌活性与呋罗培南相似，抗需氧性与厌氧性G+菌(包括肠球菌)与G-菌活性强，对绿脓杆菌亦无效。对青霉素酶、头孢菌素酶、羟亚胺头孢菌素酶I(Cxase I)稳定，可被CXaseII分解。空腹口服200mg，Cmax2.1μg·mL-1 ，t1/2约1h，24h尿中排出10%-15%。TMA-230亦为酯型前药，抗菌作用与呋罗培南、利替培南酯相似，但对流感杆菌感染的有效率仅为40%，不如呋罗培南(67.8%)与利替培南酯(80.6%)。Men-10700对产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌活性较强。②探索注射用青霉烯：沙洛培南(sulopenem,CP-70429)对金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌、肠球菌等的活性优于亚胺培南，对厌氧菌亦有较强作用。
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4 β-内酰胺酶抑制剂的复合剂
β-内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生β-内酰胺酶，水解抗生素的β-内酰胺环所致。寻找β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素合用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸、舒巴坦与多种青霉素或头孢菌素的复合剂在临床上显示良好疗效。
4.1 近年上市的β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂 他唑西林(tazoccillin)是新β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(tazobactam)与哌拉西林1：8组成的制剂，对临床上重要的金葡菌产生的青霉素酶、G-性杆菌产生的TEM，SHV等质粒介导的β-内酰胺酶均有强力的抑制作用。他唑巴坦与哌拉西林有良好的药代动力学同步性，可使产酶性耐药菌由对哌拉西林转变为敏感。治疗复杂性尿路感染的有效率为81.4%，单用哌拉西林仅为61.1%；随机对照治疗腹腔感染，他唑西林的有效率为92.7%，明显高于亚胺培南/西司他汀的69%。
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4.2 当前研究动向 现有的β-内酰胺酶抑制剂对A与D组β-内酰胺酶抑制剂都有较强的抑制作用，对C组β-内酰胺酶克拉维酸无作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有较好作用，但三者均不能抑制B组β-内酰胺酶抑制剂(金属β-内酰胺酶)。寻找新β-内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究热点之一，研究成果有：①在青霉烷砜中发现：RO 48-1220对A，C，D组β-内酰胺酶有很强抑制活性，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦与替卡西林/克拉维酸，CL-186195和 CL-18665对现有β-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β-内酰胺酶显示强力抑制作用。②继6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜之后，在头孢菌素类化合物发现6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜不仅抑制A与C组β-内酰胺酶，而且对金属β-内酰胺酶亦有抑制作用。③在碳青霉烯中筛选出的J-110441对多种金属β-内酰胺酶具有强力抑制作用，而且也能强力抑制质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶。④在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。⑤在单环β-内酰胺中，筛选出RO48-1256对C组β-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降4～8倍；SYN-2190对β-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复对耐药菌的抗菌活性。⑥在非β-内酰胺类化合物中发现若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培养液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinic acid)硫代衍生物LL-10G568-α与-β等能与锌螯合，可抑制金属β-内酰胺酶。绕丹宁(rhodanine)衍生物RWJ-157479与RWJ-313598是C组β-内酰胺酶抑制剂。
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5 β-内酰胺增加剂
最近发现，β-内酰胺增强剂(β-lactam potentia-tor)MC-200616与β-内酰胺类抗生素并用可使MR-SA的MIC下降500倍，见表2。
表2 β-内酰胺类抗生素抗MRSA的MIC变化a
a：加入10μg·mL-1 MC-200616
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6 具有双重作用的β-内酰胺
根据药物结构并合原理，1976年O'Callaghan等报道了第一个双重作用的头孢菌素MCO，系由α-羟基苯乙酰氨基头孢烯酸的3位次甲基与消毒药硫氧吡啶(omadine) 的六基项链而成，对产生β-内酰胺酶的耐药菌有一定作用，但因毒性问题中止了研究。其后 Mobashery等报道了与具有抗菌作用的肽相连的头孢菌素，对β-内酰胺酶产生亦有一定作用。
1988年Albrecht等将作用于细胞壁生物合成的β-内酰胺与抑制DNA合成的喹诺酮以酯键相连，合成出RO-23-9424，以期发挥互补与协同作用，其后又报道了多种头孢菌素与喹诺酮的结合物(如RO 24-6392，RO 24-4383，RO 24-6778， 24-6481， 23-9501，-7594630)，与青霉素的结合物(如RO 23-7777)，碳青霉素的结合物(如RO 25-0447，FCE-26600，FCE-27070)等。
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体外实验表明：结合物的抗菌活性具有双方药物的特征，RO23-9424对头孢噻肟不敏感，对氟罗沙星敏感的细菌和氟罗沙星不敏感，对头孢噻肟敏感的细菌都有较强活性。皮下注射对金葡菌、链球菌、肠杆菌科细菌、绿脓杆菌等所致的小鼠全身感染都有较好疗效。
β-内酰胺-喹诺酮结合物的抗菌作用，青霉素不如头孢菌素，青霉烯与碳青霉烯显示更广的抗菌谱和更佳的抗菌活性，如碳青霉烯与喹诺酮结合物RO 25-0993对G+与G-菌(包括金葡菌、链球菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌)都有良好抗菌活性，而且还有较强的抗厌氧菌作用。青霉烯与喹诺酮结合物RO-25-0447对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、脆弱类杆菌等有较强的抗菌活性。酯型与氨甲酸酯型结合物体外活性差异不大。在报道的结合物中，还有一些具有明显特点，如PGE-7564030的t1/2长达12.1h。如果这些药物人体药代动力学和安全性试验也获得成功，将会成为受欢迎的抗菌药。有的品种如RO23-9424等已进行I期临床试验，但迄今尚未闻有任何应用的信息。
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7 具有抗细菌以外的活性的β-内酰胺
7.1 抗真菌抗生素 β-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞壁的生物合成，抗细菌，不抗真菌。1979年发现若干氧青霉烷(oxapenams,又称棒烷，clavams)，如3-羟甲基、3-甲酰氧甲基、3-羟乙基氧青霉烷与氧气青霉烷-3-羧酸等具有抗真菌活性，酰化侧链羟基似可提高抗真菌活性，如苯氧乙酰氧棒烷等。1983年Pruess等发现的在氧气青霉烷的3位上连有丙氨酸侧链的RO22-5417是O-丁二酰高丝氨酸的代谢阻断物，并能干扰甲硫氨酸的生物合成，具有抗真菌与抗细菌作用。1986年King等报道的棒丝氨酸衍生物棒霉素(clavamyccins)A，B，C与F亦具有抗真菌作用。
7.2 抗肿瘤抗生素 张维西等发现的G-0069A与C 是3-位上带颉氨酰氨酸与丙氨酰丝氨酸侧链的氧青霉烷衍生物，具有强力抗肿瘤作用，合成的O-苄基棒丝氨酸亦具有同样强的抗肿瘤活性。德国Heinrich等发现的Tu-1718z棒异苏氨酸的衍生物，除具有抗细菌，抗真菌活性外，也有微弱的抗肿瘤作用。
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7.3 酶抑制剂 氧青霉烷类化合物克拉维酸和青霉烷砜类的舒巴坦与他唑巴坦是已临床应用的β-内酰胺酶抑制剂，正在研究中β-内酰胺酶抑制剂还有青霉烷砜RO 88-1220，CL-186195，CK-18665，青霉烯BRL-42715 与单环β-内酰胺RO 48-1256，SYN-2190等。最近有报道，若干3-取代氧青霉烷衍生物具有钙蛋白酶(calpain)抑制作用，单环β-内酰胺的3-三苯甲氧基-4异丁烯氨基衍生物是COA-IT抑制剂，3，3-二乙基衍生物为蛋白酶5、弹性蛋白酶抑制剂，有的还具有抗衰退作用，3-甲基衍生物与叔丁基衍生物则分别为人白细胞弹性蛋白酶，与金属蛋白酶抑制剂。
7.4 激素样作用物质 单环β-内酰胺YM-14673具有促甲状腺素激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)作用，生物半衰期比TRH长8倍以上，选择性较好，其中中枢神经的TRH的10-100倍，而内分泌活性只有TRH的8%，对实验性脊髓损伤有明显保护作用，可加速运动功能的恢复，明显减轻大鼠脑损伤并发的脑水肿。
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7.5 胆固醇吸收抑制剂与降胆固醇物质 单环β-内酰胺SCH-582235与Glucuronide为胆固醇吸收抑制剂，而口服单环β-内酰胺衍生物50mg·kg-1可使血胆固醇下降23%。
7.6 作用与中枢神经物质与消炎物质 如若干4-吲哚取代的单环β-内酰胺衍生物。
7.7 毒素 假单胞菌Pseudomomas tabaci 产生的Tabtoxin(又称Wildfire toxin ) 为3位上有羟基并连有丁氨酰苏氨酸侧链的单环β-内酰胺，是引起烟草野火病的病原物质。链霉菌的代谢产物X-372A的结构与tabtoxin相似，连接的侧链是(s)-丙氨酰-γ-(s)-氯-(s)-丁氨酸，亦为毒素。
综上所述，在β-内酰胺类化合物中，有探索出抗细菌以外新用途的可能性。, 百拇医药
[关键词] β-内酰胺类抗生素；头孢菌素；碳青霉烯；青霉烯；β-内酰胺酶抑制剂
β内酰胺类抗生素通过共价键与细胞壁合成有关的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑制细菌细胞壁的合成，选择性好，是最重要的一类抗感染药物。半个多世纪来，在化学结构上，由青霉烷衍生物发展到氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯乃至单环β-内酰胺；在来源上，产生菌由真菌发展到放线菌乃至细菌，而半合成与全合成β-内酰胺又有效地弥补了天然β-内酰胺的缺陷；在抗菌作用上，由仅对G+菌与少数G-菌有效发展到对绝大多数细菌都有较强作用，并出现了抗菌作用以外的生物活性。鉴于过去曾有综述，本文仅就近年来的进展作一简要评述。
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1999年至今，各国首次应用的β-内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素14种，碳青霉素烯2种，青霉烯1种与β-内酰胺酶抑制剂复合剂1种，见表1，还有一批颇具特色的新品种正在研究开发中。
表1 20世纪90年代上市的β-内酰胺类抗生素
| 通用名称 | 商品名 | 试验编号 | 开发单位 | 首上 市国 | 年份 | |||
| 头孢菌素 | 注射用 | 三代 | 头孢地秦 (cefodizime) | Neucef | THR-22 | Hoechst | 日本 | 1990 |
| 四代 | 头孢匹罗 (cefopirome) | Cefrom | HR-810 | Hoechst | 瑞典 | 1992 | ||
| 头孢吡肟(cefepime) | Maxipime | BMY-28142 | B.M.S | 瑞典 | 1993 | |||
| 头孢唑兰(cefozopran) | Firstcin | SCE-2787 | 武田 | 日本 | 1995 | |||
| 头孢瑟利(Cefoselis) | Wincef | FK-037 | 藤泽 | 日本 | 1998 | |||
| 口服用 | 三代 | 头孢地尼(Cefdinir) | Cefzon | FK-482 | 藤泽 | 日本 | 1991 | |
| 头孢布烯(Ceftibutin) | Ceftem | 7432-S | 盐野义 | 日本 | 1993 | |||
| 头孢帕肟酯(Cefpodoxim proxetil) | Banan | CS-807 | 三共 | 日本 | 1990 | |||
| 头孢他美酯(Cefetamet pivoxil) | Globocef | Ro15-8075 | 武田 | 墨西哥 | 1992 | |||
| 头孢托仑酯(Cefditoren pivoxil) | Meiact | ME-1207 | 明治制果 | 日本 | 1994 | |||
| 头孢卡品酯(Cefcapene pivoxil) | Flomox | S-1108 | 盐野义 | 日本 | 1997 | |||
| 二代 | 头孢替安酯(cefotiam hexetil) | Pansporin | SCE-2174 | 武田 | 日本 | 1991 | ||
| 一代 | 头孢丙烯(cefprozil) | Cefzil | BMY-28100 | BMS | 美国 | 1992 | ||
| 氯碳头孢(loracarbef) | Lorabid | KT-3777 | 协和发酵 | 美国 | 1992 | |||
| 碳青霉烯 | 培尼培南(panipenem) | Carbenin | CS-976 | 三共 | 日本 | 1994 | ||
| 美洛培南(meropenem) | Merrem | SM-7338 | 住友制药 | 意大利 | 1994 | |||
| 青霉烯 | 呋洛培南(faropenen) | Farron | SY-5555 | Suntiry | 日本 | 1997 | ||
| β-内酰胺酶抑制剂复合剂 | 他唑西林(tazocillin) | Tazocin | 大鹏药品 | 法国 | 1992 |
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头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，对β-内酰胺酶的稳定性明显增强，已有40余种可供选用。第三代头孢菌素抗G-菌活性更强，有些品种对绿脓杆菌、厌氧菌也有作用，但抗G+菌活性不如第一、二代头孢菌素。面对细菌耐药性，特别是新β-内酰胺酶产生菌发展的威胁，需要探索对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对多种β-内酰胺酶高度稳定的新一代头孢菌素。近年来的进展，主要有三方面：①研制出了第四代头孢菌素。②发现具有免疫调节作用的头孢菌素。③有一批第三代口服头孢菌素(其性能优于过去品种的第一、二代口服头孢菌素)上市。
1.1 第四代头孢菌素 1992年开始陆续出现头孢匹罗(cefopirome)、头孢匹肟(cefepime)、头孢唑兰(cefozopran)与头孢瑟利(cefoselis)4种第四代头孢菌素。其结构特征是：①在主核的7位连有2-氨基噻唑-а-甲氧亚胺基乙酰基侧链。②3位存在的季胺基团与分子中的羟基形成内盐。其性能特征是：①对PBPs有高度亲和力。②可通过G-性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度。③具较低的β-内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定。因而对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗G+菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性，头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，头孢瑟利还有较强抗耐甲西林金葡菌(MRSA)活性。四者对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌均有较强活性，抗绿脓杆菌作用可与头孢他定匹敌。静注或肌注均形成较高血药浓度，消除半衰期依次为1.65，2.26，1.8与2.3h，主要用于治疗危重感染。
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1.2 具有免疫调节作用的头孢菌素 头孢地秦(cefodizime)性能属第三代头孢菌素，其特点是兼具免疫调节作用，对免疫功能低下的感染患者可同时发挥抗菌与提高免疫功能作用。
1.3 第三代口服头孢菌素 过去虽有多种第三代头孢菌素，或因稳定性、或因吸收、生物利用度问题，都需注射给药。直到80年代末才有头孢克肟和头孢拉拇酯问世，近年陆续上市的有6种。头孢地尼(Cefdinir)抗G+性菌活性优于头孢克洛，对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯(Ceftibutin)对化脓性链球菌、肺炎球菌等G+性菌活性不如头孢克洛，二者抗G-菌活性均与头孢克肟相似，口服吸收率高于头孢克洛，但受进食影响。头孢帕肟酯(Cefpodoxim proxetil)、头孢他美酯(Cefetamet pivoxil)、头孢托仑酯(Cefditoren pivoxil)与头孢卡品酯(Cefcapene pivoxil)为酯型前药，口服后在体内被酯酶迅速水解成原药，Tma为2-3h,t1/2依次为1.8，2.7，1.17与1.12h，餐后吸收优于空腹口服。
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1.4 第一、二代新口服头孢菌素 头孢替安酯(cefotiam hexetil)性能属第二代，在体内转变为头孢替安而发挥作用。头孢丙烯(cefprozil)属第一代，结构与头孢羟氨苄相似，其3位不连甲基而代之以丙烯基，改善了抗G+菌活性，口服吸收优于头孢克洛，且不受进食影响。氯碳头孢(loracarbef)是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子，为第一个临床应用的碳头孢烯，性能属第一代，抗菌谱与抗菌活性与头孢克洛相似，但抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性优于头孢克洛，血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。
1.5 当前研究动向 主要有2方面：①提高抗G+性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代头孢菌素。对G+与G-菌都有良好活性的新头孢菌素有：头孢丽丁(cefolidin, E-1040)抗绿脓杆菌活性比头孢他定强4倍，对其他G+与G-菌活性与头孢他定相似；还有若干在3位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素如头孢露棱(ceflurenam,E-1077) ，CP-6679，DQ-2556，FK-041，FK-518，RO 25-6833，YM-0221，YM-40220等。抗G+性菌(包括MRSA与肠球菌)活性有所增强的有MC-2306，MC-2331，RWJ-54428，(MC-02479)，OPC-20000，TOC-39等。抗绿脓杆菌活性有所增强的有BRL-41897A，GR-69153与AM-1732，MT-0703-S等10余种在侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶酮结构的化合物可经由铁传导体系介导，通过绿脓杆菌外膜，对鲍林蛋白变异的耐亚胺培南绿脓杆菌也有作用。②大力发展口服头孢菌素，如E-1101，LB-10827，S-1090和前药型的HR-916，KY-020，SC-004，SPD-135，RO 41-3399等不仅口服吸收好，半衰期也有延长。
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2 碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对G-菌作用点为PBP2与3，对G+菌与PBP1与2，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)很接近，对G-菌还有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交耐药性，对多数β-内酰胺酶稳定。20世纪80年代开始应用的亚胺培南(imipenem)是临床评价最高的品种之一，但在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，需与该酶的抑制剂西司他汀(cilastatin)合用，半衰期也较短。近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南2种，完成临床评价的有比阿陪南。
2.1 新上市的碳青霉烯帕培尼南 帕尼培南(penipenem)与亚胺培南同样，对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对各种临床分离菌株的MIC90值：金葡菌与MRSA为1.56与25μg·mL-1，优于亚胺培南；大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、类杆菌为0.20-1.56μg·mL-1与亚胺培南相同或稍强；绿脓杆菌为12.5μg·mL-1，不如亚胺培南。给药500mg，Cmax为41.5μg·mL-1，AUC为45.2μg·h·mL-1 ，t1/2为1h。对β-内酰胺酶稳定，并有抑酶作用，对家兔的肾毒性低于头孢噻啶。为了进一步提高安全性，将其制成与有机离子运送抑制剂β-苯甲酰氨基丙酸(betamipron)1：1的复合制剂，治疗1352例子各科感染的有效率为81.1%，细菌清除率单独感染为87.8%，混合感染为79.1%，不良反应占3.3%。
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2.2 对DHP-1稳定碳青霉烯 美洛培南(meropenen)为1-位上带有甲基的碳青霉烯，对DHP-1稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的PAE。静注500mg，30min后Cmax为25～30μg·mL-1， t1/2为1h，24h尿中排泄60%～70%，人血清蛋白结合率为13%。治疗1543例各科感染，有效率为86.2%，细菌清除率为79.0%，出现不良发应的占1.8%。
比阿培南(biapenem)[21]亦为1-甲基碳青霉烯，对DHP-1稳定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亚胺培南，抗G-菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强。对β-内酰胺酶稳定，并有抑制作用。静脉点滴300 mg，Cmax为 17.1μg·mL-1 ，t1/2为1h，24h 尿中排泄60%～70%。治疗1255例各科感染，有效率87.7%，细菌清除率85.6%，不良反应占2.2%，未出现中枢神经症状。
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2.3 当前研究动向 碳青霉烯抗生素现存问题主要有：①有的品种对DHP-1不稳定，如亚胺培南需与酶抑制剂合用。 ②有的品种有中枢神经毒性，用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例，有7例发生痉挛(33%)，美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与γ-氨基丁酸(GABA)相似。③排泄速度快，半衰期短，都在1 h以内，重症需tid或qid，服用不方便。④可被碳青霉烯酶(carbapenemase，属B型β-内酰胺酶)分解。近年报道，绿脓肝菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内内酰胺酶亦可形成耐药性。当前主要研究动向是在保持对DHP-1稳定的基础上，改善性能：①增强抗绿脓杆菌活性：DX-8739，BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4～6倍，S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2’一定亲和力，在绿脓杆菌感染实验模型上的效果优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2-位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13μg·mL-1 。②增强抗MRSA活性：BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同，FR-21818抗MRSA活性优于以往的碳青霉烯，J-111225与L-695256对MRSA的MIC90分别达4与2μg·mL-1。③改善体内动态，延长半衰期：如BO-2727(1.2h)，BO-2502(1.5h)，L-749345(5h)等。④发展口服品种：CS-834，DZ-2640，L-084，sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。
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3 青霉烯类抗生素
1975年，Woodward等基于青霉素与头孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引入双键，增大β-内酰胺环的反应性，以提高抗菌活性的设想，设计了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等反应性高，极不稳定，与预期相反，未显示出良好活性。1976年发现碳青霉烯硫霉素之后，受其构效关系研究的启迪，以反式羟乙基代替6-酰氨基，既保持了青霉烯酰胺环的反应性，又改善了稳定性，从而建立了青霉烯类抗生素的基础 。
3.1 青霉烯类抗生素的特征 青霉烯与碳青霉烯相似，抗菌谱广、抗菌活性强。对β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用，但可被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶L1分解。青霉烯对β-内酰胺酶有抑制作用，化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。经过长期探索，1997年始有呋罗培南(faropenem)上市，完成临床评价的还有2种。
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3.2 临床应用的与完成临床评价的青霉烯 呋罗培南抗菌谱广，特别对金葡菌、粪链球菌等G+菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟、头孢克罗等口服头孢菌素，抗G-菌活性与其他头孢菌素相似，但对绿脓杆菌无作用。对一般头孢菌素耐药的阴沟杆菌、弗氏枸橼酸杆菌等也有良好作用，空腹口服150mg，Cmax为2.36μg·mL-1 ，t1/2为1h，AUC为3.95μg·mL-1 ，12h尿中排出仅5%，在粪便中未检出，估计大部分在消化道中分解。治疗1506例各科感染，有效率为80.3%，不良反应占5.9%。另据报道，对其他抗菌药治疗无效的呼吸系统感染的有效率为81.8%，细菌清除率为86.3%，对青霉素无效的有效率为100%，头孢菌素为82.1%，喹诺酮为87.3%。
3.3 当前研究动向 主要有2个方面：①继续探索稳定的化合物：利替培南酯(ritipenem acexil,FC/TA-891)已完成临床评价，抗菌活性与呋罗培南相似，抗需氧性与厌氧性G+菌(包括肠球菌)与G-菌活性强，对绿脓杆菌亦无效。对青霉素酶、头孢菌素酶、羟亚胺头孢菌素酶I(Cxase I)稳定，可被CXaseII分解。空腹口服200mg，Cmax2.1μg·mL-1 ，t1/2约1h，24h尿中排出10%-15%。TMA-230亦为酯型前药，抗菌作用与呋罗培南、利替培南酯相似，但对流感杆菌感染的有效率仅为40%，不如呋罗培南(67.8%)与利替培南酯(80.6%)。Men-10700对产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌活性较强。②探索注射用青霉烯：沙洛培南(sulopenem,CP-70429)对金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌、肠球菌等的活性优于亚胺培南，对厌氧菌亦有较强作用。
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4 β-内酰胺酶抑制剂的复合剂
β-内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生β-内酰胺酶，水解抗生素的β-内酰胺环所致。寻找β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素合用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸、舒巴坦与多种青霉素或头孢菌素的复合剂在临床上显示良好疗效。
4.1 近年上市的β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂 他唑西林(tazoccillin)是新β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(tazobactam)与哌拉西林1：8组成的制剂，对临床上重要的金葡菌产生的青霉素酶、G-性杆菌产生的TEM，SHV等质粒介导的β-内酰胺酶均有强力的抑制作用。他唑巴坦与哌拉西林有良好的药代动力学同步性，可使产酶性耐药菌由对哌拉西林转变为敏感。治疗复杂性尿路感染的有效率为81.4%，单用哌拉西林仅为61.1%；随机对照治疗腹腔感染，他唑西林的有效率为92.7%，明显高于亚胺培南/西司他汀的69%。
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4.2 当前研究动向 现有的β-内酰胺酶抑制剂对A与D组β-内酰胺酶抑制剂都有较强的抑制作用，对C组β-内酰胺酶克拉维酸无作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有较好作用，但三者均不能抑制B组β-内酰胺酶抑制剂(金属β-内酰胺酶)。寻找新β-内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究热点之一，研究成果有：①在青霉烷砜中发现：RO 48-1220对A，C，D组β-内酰胺酶有很强抑制活性，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦与替卡西林/克拉维酸，CL-186195和 CL-18665对现有β-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β-内酰胺酶显示强力抑制作用。②继6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜之后，在头孢菌素类化合物发现6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜不仅抑制A与C组β-内酰胺酶，而且对金属β-内酰胺酶亦有抑制作用。③在碳青霉烯中筛选出的J-110441对多种金属β-内酰胺酶具有强力抑制作用，而且也能强力抑制质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶。④在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。⑤在单环β-内酰胺中，筛选出RO48-1256对C组β-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降4～8倍；SYN-2190对β-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复对耐药菌的抗菌活性。⑥在非β-内酰胺类化合物中发现若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培养液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinic acid)硫代衍生物LL-10G568-α与-β等能与锌螯合，可抑制金属β-内酰胺酶。绕丹宁(rhodanine)衍生物RWJ-157479与RWJ-313598是C组β-内酰胺酶抑制剂。
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5 β-内酰胺增加剂
最近发现，β-内酰胺增强剂(β-lactam potentia-tor)MC-200616与β-内酰胺类抗生素并用可使MR-SA的MIC下降500倍，见表2。
表2 β-内酰胺类抗生素抗MRSA的MIC变化a
| 类别 | 药物 | 药物本身的 MIC/μg·mL-1 | 加入增强剂的 MIC/μg·mL-1 |
| β-内酰胺 | 邻氯西林(cloxacillin) | 512 | 0.5 |
| 头孢唑啉(cefazlin) | 256 | 0.125 | |
| 头孢他定(ceftazidine) | 256 | 4 | |
| 亚胺培南(imipenem) | 32 | 0.003 | |
| 非β-内酰胺 | 万古霉素(vancomycin) | 4 | 2 |
| 环丙沙星(ciprofloxacin) | 64 | 32 |
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6 具有双重作用的β-内酰胺
根据药物结构并合原理，1976年O'Callaghan等报道了第一个双重作用的头孢菌素MCO，系由α-羟基苯乙酰氨基头孢烯酸的3位次甲基与消毒药硫氧吡啶(omadine) 的六基项链而成，对产生β-内酰胺酶的耐药菌有一定作用，但因毒性问题中止了研究。其后 Mobashery等报道了与具有抗菌作用的肽相连的头孢菌素，对β-内酰胺酶产生亦有一定作用。
1988年Albrecht等将作用于细胞壁生物合成的β-内酰胺与抑制DNA合成的喹诺酮以酯键相连，合成出RO-23-9424，以期发挥互补与协同作用，其后又报道了多种头孢菌素与喹诺酮的结合物(如RO 24-6392，RO 24-4383，RO 24-6778， 24-6481， 23-9501，-7594630)，与青霉素的结合物(如RO 23-7777)，碳青霉素的结合物(如RO 25-0447，FCE-26600，FCE-27070)等。
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体外实验表明：结合物的抗菌活性具有双方药物的特征，RO23-9424对头孢噻肟不敏感，对氟罗沙星敏感的细菌和氟罗沙星不敏感，对头孢噻肟敏感的细菌都有较强活性。皮下注射对金葡菌、链球菌、肠杆菌科细菌、绿脓杆菌等所致的小鼠全身感染都有较好疗效。
β-内酰胺-喹诺酮结合物的抗菌作用，青霉素不如头孢菌素，青霉烯与碳青霉烯显示更广的抗菌谱和更佳的抗菌活性，如碳青霉烯与喹诺酮结合物RO 25-0993对G+与G-菌(包括金葡菌、链球菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌)都有良好抗菌活性，而且还有较强的抗厌氧菌作用。青霉烯与喹诺酮结合物RO-25-0447对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、脆弱类杆菌等有较强的抗菌活性。酯型与氨甲酸酯型结合物体外活性差异不大。在报道的结合物中，还有一些具有明显特点，如PGE-7564030的t1/2长达12.1h。如果这些药物人体药代动力学和安全性试验也获得成功，将会成为受欢迎的抗菌药。有的品种如RO23-9424等已进行I期临床试验，但迄今尚未闻有任何应用的信息。
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7 具有抗细菌以外的活性的β-内酰胺
7.1 抗真菌抗生素 β-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞壁的生物合成，抗细菌，不抗真菌。1979年发现若干氧青霉烷(oxapenams,又称棒烷，clavams)，如3-羟甲基、3-甲酰氧甲基、3-羟乙基氧青霉烷与氧气青霉烷-3-羧酸等具有抗真菌活性，酰化侧链羟基似可提高抗真菌活性，如苯氧乙酰氧棒烷等。1983年Pruess等发现的在氧气青霉烷的3位上连有丙氨酸侧链的RO22-5417是O-丁二酰高丝氨酸的代谢阻断物，并能干扰甲硫氨酸的生物合成，具有抗真菌与抗细菌作用。1986年King等报道的棒丝氨酸衍生物棒霉素(clavamyccins)A，B，C与F亦具有抗真菌作用。
7.2 抗肿瘤抗生素 张维西等发现的G-0069A与C 是3-位上带颉氨酰氨酸与丙氨酰丝氨酸侧链的氧青霉烷衍生物，具有强力抗肿瘤作用，合成的O-苄基棒丝氨酸亦具有同样强的抗肿瘤活性。德国Heinrich等发现的Tu-1718z棒异苏氨酸的衍生物，除具有抗细菌，抗真菌活性外，也有微弱的抗肿瘤作用。
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7.3 酶抑制剂 氧青霉烷类化合物克拉维酸和青霉烷砜类的舒巴坦与他唑巴坦是已临床应用的β-内酰胺酶抑制剂，正在研究中β-内酰胺酶抑制剂还有青霉烷砜RO 88-1220，CL-186195，CK-18665，青霉烯BRL-42715 与单环β-内酰胺RO 48-1256，SYN-2190等。最近有报道，若干3-取代氧青霉烷衍生物具有钙蛋白酶(calpain)抑制作用，单环β-内酰胺的3-三苯甲氧基-4异丁烯氨基衍生物是COA-IT抑制剂，3，3-二乙基衍生物为蛋白酶5、弹性蛋白酶抑制剂，有的还具有抗衰退作用，3-甲基衍生物与叔丁基衍生物则分别为人白细胞弹性蛋白酶，与金属蛋白酶抑制剂。
7.4 激素样作用物质 单环β-内酰胺YM-14673具有促甲状腺素激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)作用，生物半衰期比TRH长8倍以上，选择性较好，其中中枢神经的TRH的10-100倍，而内分泌活性只有TRH的8%，对实验性脊髓损伤有明显保护作用，可加速运动功能的恢复，明显减轻大鼠脑损伤并发的脑水肿。
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7.5 胆固醇吸收抑制剂与降胆固醇物质 单环β-内酰胺SCH-582235与Glucuronide为胆固醇吸收抑制剂，而口服单环β-内酰胺衍生物50mg·kg-1可使血胆固醇下降23%。
7.6 作用与中枢神经物质与消炎物质 如若干4-吲哚取代的单环β-内酰胺衍生物。
7.7 毒素 假单胞菌Pseudomomas tabaci 产生的Tabtoxin(又称Wildfire toxin ) 为3位上有羟基并连有丁氨酰苏氨酸侧链的单环β-内酰胺，是引起烟草野火病的病原物质。链霉菌的代谢产物X-372A的结构与tabtoxin相似，连接的侧链是(s)-丙氨酰-γ-(s)-氯-(s)-丁氨酸，亦为毒素。
综上所述，在β-内酰胺类化合物中，有探索出抗细菌以外新用途的可能性。, 百拇医药