心血管血栓的溶栓抗栓治疗及血栓防治研讨会摘要——冠心病抗凝与抗血小板治疗及其评价
一、抗血栓药物的分类
抗血栓药物按其作用机制大体上分为抗凝(血酶)药物和抗血小板药物。
(一)抗凝药物
1.间接凝血酶抑制剂抗凝血酶III依赖性：肝素、低分子肝素、类肝素。
2.直接凝血酶抑制剂：重组水蛭素(hirudin)及其衍生物(hirukog、hirugen等)。
3.凝血酶生成抑制剂：因子Xa抑制剂，如戊糖(ARIXTRA)和DX-9065a；因子IXa抑制剂，包括因子IXa活性部位抑制剂和因子IXa单克隆抗体；因子VIIa抑制剂，如因子VIIa抗体、线虫抗凝蛋白(NAPc2)。
4.重组内源抗凝剂：活化的蛋白C、抗凝血酶III、肝素辅因子II、组织因子途径抑制物。
, http://www.100md.com
5.凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗肽。
6.维生素K依赖性抗凝剂：香豆素类。
7.去纤维蛋白原制剂：去纤酶。
(二)抗血小板药物
1.环氧化酶抑制剂：阿司匹林
2.联合的TXA2合成酶抑制剂和前列腺素内过氧化物受体拮抗剂：redogrek
3.血小板GPIb 受体拮抗剂：单克隆抗体、von Wikkebrand因子样肽、von Wikkebrand因子多聚抑制剂
4.血小板ADP受体拮抗剂：噻吩吡啶类(thienopyridine)，包括噻氯匹定(tickopidine)及氯吡格雷(ckopidogrek)等
, 百拇医药
5.血小板GPIIb/IIIa 受体拮抗剂：单克隆抗体ReoPro或者abciximab、KGD环肽、肽类衍生物、口服制剂等
二、肝素类
(一)低分子肝素的优点
低分子肝素是肝素的降解产物。低分子肝素由于其良好的生物利用度和抗凝效果的可预见性，对血小板影响减少，临床常规治疗剂量皮下注射，无需实验室监测，可在门诊甚至出院后家里应用，长期用药也变得方便、可行。
(二)低分子肝素在ST段不抬高急性冠状动脉综合征的应用
1.低分子肝素与安慰剂的比较
FRISC和FRISC II两试验设计比较低分子肝素与安慰剂，证实在急性冠状动脉疾病，阿司匹林基础上使用低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生。
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2.低分子肝素与普通肝素的比较
综合ESSENCE、TIMI-11B、FRIC和FRAXIS速碧林®的试验结果，皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉普通肝素比较，在效果方面至少相当。
3.低分子肝素不同临床试验间的比较
综合ESSENCE、TIMI-11B、 FRIC和FRAXIS速碧林®的试验设计和结果，可以发现不同试验的设计和病人构成(入选标准)的差别；试验药低分子肝素和对照药普通肝素强度水平在不同的试验的明显差别，尤其是普通肝素的疗程长短以及是否根据不同的中心调整APTT参考值等会严重影响试验的结果或者结论。因此分析临床试验结果应综合考虑试验设计、病人入选标准、随机方法、用药方法、分层比较、终点定义(软硬终点)和统计方法等因素，才能得出较客观的结论。
4. 价效比值和社会效益
, 百拇医药
考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担、无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝治疗，社会效益增大。
5. 延长用药时间无益
FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的获益，反可增加大出血的发生率；FRISC和FRISC II试验显示，与安慰剂比较，延长应用低分子肝素超过4～6周是不合理的，不能带来额外的获益。
6.高风险高获益
几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大，高危因素包括非Q波心肌梗死、血清心肌肌钙蛋白T(TnT)或心肌酶增高、入选的24h以内有自发性心绞痛、心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人；吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。
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7.早期干预好于保守治疗
FRISC II试验显示，在低分子肝素基础上早期(1周内)积极冠状动脉干预，可明显减少6个月到1年死亡或心肌梗死的发生，减少因心绞痛再次住院和以后再行冠状动脉干预的几率。
三、新型抗血小板药物
近年来，抗血小板药物最大的进展是血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂和ADP受体拮抗剂(噻氯匹定和氯吡格雷)的发现和临床应用。
(一)急性冠状动脉综合征与血小板
急性冠状动脉综合征是斑块溃疡或者破裂基础上血栓形成的结果。斑块破裂暴露出皮下的胶原纤维和脂核，是强烈的致栓物质，引起血小板聚集。血小板丰富的血栓不易被溶栓药物溶解，针对凝血酶的抗栓药物也难以起作用。此外，溶栓疗法激活血小板，伴随溶栓过程形成或者释放的凝血酶进一步激活血小板。PTCA引起斑块破裂和内膜撕裂，引起血小板聚集和不同程度的血栓形成，血小板血栓参与围手术期和术后血管再闭塞的发生，参与PTCA后再狭窄过程。
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(二)血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂
血小板粘附(adhesion)、激活(activation)、聚集(aggregation)和释放(rekease)，导致血小板血栓形成，在自然止血和病理性血栓的形成过程中，都占有至关重要的地位。不论引起血小板聚集的激活剂是什么，必须经过糖蛋白受体IIb/IIIa才能使相邻血小板经配体连接起来，形成聚集，糖蛋白IIb/IIIa是血小板聚集的共同通路，阻断糖蛋白IIb/IIIa即可消除一切聚集剂引起的血小板聚集。总体上分为GPIIb/IIIa受体抗体和非抗体类GPIIb/IIIa受体拮抗剂两大类。
(三)噻氯匹定和氯吡格雷
噻氯匹定和氯吡格雷为ADP受体拮抗剂，抑制由ADP诱导的纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa受体的结合，抑制ADP诱导的血小板聚集。
噻氯匹定体外或者静脉给药无效，发挥抗血小板聚集作用的是其活性代谢产物，需要48～72 h才能开始起作用。噻氯匹定对血小板的抑制是不可逆的，需要1周左右的时间血小板功能才能完全恢复。噻氯匹定甚至能够解聚已形成的血小板血栓，被广泛用于脑血管疾病的二级预防和冠状动脉支架置入术前后。噻氯匹定的主要副作用是腹泻、皮肤发红和白细胞减少。白细胞减少症见于2%的病人，停药后白细胞可以恢复。
, 百拇医药
氯吡格雷的作用机制和效果与噻氯匹定相当，但比噻氯匹定更安全，可以广泛、有效和安全的用于急性冠状动脉综合征(ACS)等，效果可能优于阿司匹林(CAPRIE试验)。CURE和PCI-CURE试验证实，在ST段不抬高的ACS病人，无论是否行介入治疗，无论是高危还是低危病人群，在阿司匹林和肝素/低分子肝素基础上加用氯吡格雷可以带来额外获益。氯吡格雷在ACS首剂应为300 mg，以后每日75 mg即可。在ACS，氯吡格雷应至少应用一个月，推荐用9个月或者根据病情更长。
(四)抗血小板药物在新的经皮介入技术中的作用
已经肯定阿司匹林加噻氯匹定抑制支架血栓形成的作用，明显好于阿司匹林加华法林。有两项试验(EPISTENT、ADMIRAL)探讨ReoPro在支架置入中的作用，结果令人惊喜。事实上，EPILOG试验有148例病人行baik-out支架置入，ReoPro明显减少支架置入后的缺血事件。
, 百拇医药 (五)ADP受体拮抗剂的临床应用
CAPRIE试验是一大规模随机双盲对照试验，入选病人数量达到19185例，前后持续3年，入选病人为动脉粥样硬化性血管疾病，包括近期缺血性脑卒中、近期心肌梗死或有症状的外周动脉疾病，比较氯吡格雷 75 mg每日一次和阿司匹林325 mg每日一次在降低复合终点事件(缺血性足中、心肌梗死或血管性死亡)方面的作用。结果缺血事件在氯吡格雷组明显低于阿司匹林组(5.32%比5.83%)，P＝0.043，两者安全性相仿。
CLASSICS试验入选了1020例冠状动脉支架置入病人，在阿司匹林(325 mg 每日一次)的基础上，随机比较噻氯匹定(250 mg 每日两次)和氯吡格雷(75 mg 每日一次)的效果，两药在成功支架置入后的6h以内开始应用，维持28日。结果，30日主要的安全性终点事件(出血、白细胞减少症、血小板减少症和非心脏原因早期停药)在两组分别为4.6%和9.1%，而疗效终点(死亡、心肌梗死和靶血管血运重建)分别为1.3%和0.9%，在疗效相似的情况下，氯吡格雷的安全性更好。
, 百拇医药
CURE试验证实，氯吡格雷可以明显降低ST段不抬高的ACS病人心脏事件的发生，不论是否进行了介入干预。CURE试验入选发作24 h以内的不稳定性心绞痛病人12562例，随机分为ckopidogrek(首剂300 mg，然后75 mg每日1次)或者安慰剂组治疗3～12个月。所有病人同时口服阿司匹林。结果主要终点事件明显下降。ckopidogrek组严重出血明显增加，但威胁生命的出血(脑出血、终身残疾、需要手术止血)不增加。使用ckopidogrek获益是普遍的，不论高危、中危还是低危的急性冠状动脉综合征病人。
PCI-CURE试验将ST段不抬高行PCI的ACS病人2658例，随机双盲分为ckopidogrek组和安慰剂组。在PCI治疗前，病人服阿司匹林和研究药物平均6～10日。介入干预后，两组多数病人>80% 接受开放标签的ckopidogrek治疗4周，此后，重新开始研究药物治疗8个月。主要终点是PCI后30日内的心血管死亡、心肌梗死或者紧急血运重建。Ckopidogrek组4.5%的病人发生终点事件，而安慰剂组6.4% 的病人发生终点事件RR 0.70，95% CI 0.50～0.97 P＝0.03；PCI后长期给予ckopidogrek心血管死亡、心肌梗死或者任何血运重建明显下降(P＝0.03)，心血管死亡加心肌梗死也明显下降(P＝0.047)；PCI前后总体上死亡或者心肌梗死下降31%P＝0.002，ckopidogrek组更少使用GPIIb/IIIa拮抗剂P＝0.001；随访两组严重出血无明显差别P＝0.64。, 百拇医药(许俊堂胡大一)
抗血栓药物按其作用机制大体上分为抗凝(血酶)药物和抗血小板药物。
(一)抗凝药物
1.间接凝血酶抑制剂抗凝血酶III依赖性：肝素、低分子肝素、类肝素。
2.直接凝血酶抑制剂：重组水蛭素(hirudin)及其衍生物(hirukog、hirugen等)。
3.凝血酶生成抑制剂：因子Xa抑制剂，如戊糖(ARIXTRA)和DX-9065a；因子IXa抑制剂，包括因子IXa活性部位抑制剂和因子IXa单克隆抗体；因子VIIa抑制剂，如因子VIIa抗体、线虫抗凝蛋白(NAPc2)。
4.重组内源抗凝剂：活化的蛋白C、抗凝血酶III、肝素辅因子II、组织因子途径抑制物。
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5.凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗肽。
6.维生素K依赖性抗凝剂：香豆素类。
7.去纤维蛋白原制剂：去纤酶。
(二)抗血小板药物
1.环氧化酶抑制剂：阿司匹林
2.联合的TXA2合成酶抑制剂和前列腺素内过氧化物受体拮抗剂：redogrek
3.血小板GPIb 受体拮抗剂：单克隆抗体、von Wikkebrand因子样肽、von Wikkebrand因子多聚抑制剂
4.血小板ADP受体拮抗剂：噻吩吡啶类(thienopyridine)，包括噻氯匹定(tickopidine)及氯吡格雷(ckopidogrek)等
, 百拇医药
5.血小板GPIIb/IIIa 受体拮抗剂：单克隆抗体ReoPro或者abciximab、KGD环肽、肽类衍生物、口服制剂等
二、肝素类
(一)低分子肝素的优点
低分子肝素是肝素的降解产物。低分子肝素由于其良好的生物利用度和抗凝效果的可预见性，对血小板影响减少，临床常规治疗剂量皮下注射，无需实验室监测，可在门诊甚至出院后家里应用，长期用药也变得方便、可行。
(二)低分子肝素在ST段不抬高急性冠状动脉综合征的应用
1.低分子肝素与安慰剂的比较
FRISC和FRISC II两试验设计比较低分子肝素与安慰剂，证实在急性冠状动脉疾病，阿司匹林基础上使用低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生。
, http://www.100md.com
2.低分子肝素与普通肝素的比较
综合ESSENCE、TIMI-11B、FRIC和FRAXIS速碧林®的试验结果，皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉普通肝素比较，在效果方面至少相当。
3.低分子肝素不同临床试验间的比较
综合ESSENCE、TIMI-11B、 FRIC和FRAXIS速碧林®的试验设计和结果，可以发现不同试验的设计和病人构成(入选标准)的差别；试验药低分子肝素和对照药普通肝素强度水平在不同的试验的明显差别，尤其是普通肝素的疗程长短以及是否根据不同的中心调整APTT参考值等会严重影响试验的结果或者结论。因此分析临床试验结果应综合考虑试验设计、病人入选标准、随机方法、用药方法、分层比较、终点定义(软硬终点)和统计方法等因素，才能得出较客观的结论。
4. 价效比值和社会效益
, 百拇医药
考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担、无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝治疗，社会效益增大。
5. 延长用药时间无益
FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的获益，反可增加大出血的发生率；FRISC和FRISC II试验显示，与安慰剂比较，延长应用低分子肝素超过4～6周是不合理的，不能带来额外的获益。
6.高风险高获益
几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大，高危因素包括非Q波心肌梗死、血清心肌肌钙蛋白T(TnT)或心肌酶增高、入选的24h以内有自发性心绞痛、心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人；吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。
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7.早期干预好于保守治疗
FRISC II试验显示，在低分子肝素基础上早期(1周内)积极冠状动脉干预，可明显减少6个月到1年死亡或心肌梗死的发生，减少因心绞痛再次住院和以后再行冠状动脉干预的几率。
三、新型抗血小板药物
近年来，抗血小板药物最大的进展是血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂和ADP受体拮抗剂(噻氯匹定和氯吡格雷)的发现和临床应用。
(一)急性冠状动脉综合征与血小板
急性冠状动脉综合征是斑块溃疡或者破裂基础上血栓形成的结果。斑块破裂暴露出皮下的胶原纤维和脂核，是强烈的致栓物质，引起血小板聚集。血小板丰富的血栓不易被溶栓药物溶解，针对凝血酶的抗栓药物也难以起作用。此外，溶栓疗法激活血小板，伴随溶栓过程形成或者释放的凝血酶进一步激活血小板。PTCA引起斑块破裂和内膜撕裂，引起血小板聚集和不同程度的血栓形成，血小板血栓参与围手术期和术后血管再闭塞的发生，参与PTCA后再狭窄过程。
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(二)血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂
血小板粘附(adhesion)、激活(activation)、聚集(aggregation)和释放(rekease)，导致血小板血栓形成，在自然止血和病理性血栓的形成过程中，都占有至关重要的地位。不论引起血小板聚集的激活剂是什么，必须经过糖蛋白受体IIb/IIIa才能使相邻血小板经配体连接起来，形成聚集，糖蛋白IIb/IIIa是血小板聚集的共同通路，阻断糖蛋白IIb/IIIa即可消除一切聚集剂引起的血小板聚集。总体上分为GPIIb/IIIa受体抗体和非抗体类GPIIb/IIIa受体拮抗剂两大类。
(三)噻氯匹定和氯吡格雷
噻氯匹定和氯吡格雷为ADP受体拮抗剂，抑制由ADP诱导的纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa受体的结合，抑制ADP诱导的血小板聚集。
噻氯匹定体外或者静脉给药无效，发挥抗血小板聚集作用的是其活性代谢产物，需要48～72 h才能开始起作用。噻氯匹定对血小板的抑制是不可逆的，需要1周左右的时间血小板功能才能完全恢复。噻氯匹定甚至能够解聚已形成的血小板血栓，被广泛用于脑血管疾病的二级预防和冠状动脉支架置入术前后。噻氯匹定的主要副作用是腹泻、皮肤发红和白细胞减少。白细胞减少症见于2%的病人，停药后白细胞可以恢复。
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氯吡格雷的作用机制和效果与噻氯匹定相当，但比噻氯匹定更安全，可以广泛、有效和安全的用于急性冠状动脉综合征(ACS)等，效果可能优于阿司匹林(CAPRIE试验)。CURE和PCI-CURE试验证实，在ST段不抬高的ACS病人，无论是否行介入治疗，无论是高危还是低危病人群，在阿司匹林和肝素/低分子肝素基础上加用氯吡格雷可以带来额外获益。氯吡格雷在ACS首剂应为300 mg，以后每日75 mg即可。在ACS，氯吡格雷应至少应用一个月，推荐用9个月或者根据病情更长。
(四)抗血小板药物在新的经皮介入技术中的作用
已经肯定阿司匹林加噻氯匹定抑制支架血栓形成的作用，明显好于阿司匹林加华法林。有两项试验(EPISTENT、ADMIRAL)探讨ReoPro在支架置入中的作用，结果令人惊喜。事实上，EPILOG试验有148例病人行baik-out支架置入，ReoPro明显减少支架置入后的缺血事件。
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CAPRIE试验是一大规模随机双盲对照试验，入选病人数量达到19185例，前后持续3年，入选病人为动脉粥样硬化性血管疾病，包括近期缺血性脑卒中、近期心肌梗死或有症状的外周动脉疾病，比较氯吡格雷 75 mg每日一次和阿司匹林325 mg每日一次在降低复合终点事件(缺血性足中、心肌梗死或血管性死亡)方面的作用。结果缺血事件在氯吡格雷组明显低于阿司匹林组(5.32%比5.83%)，P＝0.043，两者安全性相仿。
CLASSICS试验入选了1020例冠状动脉支架置入病人，在阿司匹林(325 mg 每日一次)的基础上，随机比较噻氯匹定(250 mg 每日两次)和氯吡格雷(75 mg 每日一次)的效果，两药在成功支架置入后的6h以内开始应用，维持28日。结果，30日主要的安全性终点事件(出血、白细胞减少症、血小板减少症和非心脏原因早期停药)在两组分别为4.6%和9.1%，而疗效终点(死亡、心肌梗死和靶血管血运重建)分别为1.3%和0.9%，在疗效相似的情况下，氯吡格雷的安全性更好。
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CURE试验证实，氯吡格雷可以明显降低ST段不抬高的ACS病人心脏事件的发生，不论是否进行了介入干预。CURE试验入选发作24 h以内的不稳定性心绞痛病人12562例，随机分为ckopidogrek(首剂300 mg，然后75 mg每日1次)或者安慰剂组治疗3～12个月。所有病人同时口服阿司匹林。结果主要终点事件明显下降。ckopidogrek组严重出血明显增加，但威胁生命的出血(脑出血、终身残疾、需要手术止血)不增加。使用ckopidogrek获益是普遍的，不论高危、中危还是低危的急性冠状动脉综合征病人。
PCI-CURE试验将ST段不抬高行PCI的ACS病人2658例，随机双盲分为ckopidogrek组和安慰剂组。在PCI治疗前，病人服阿司匹林和研究药物平均6～10日。介入干预后，两组多数病人>80% 接受开放标签的ckopidogrek治疗4周，此后，重新开始研究药物治疗8个月。主要终点是PCI后30日内的心血管死亡、心肌梗死或者紧急血运重建。Ckopidogrek组4.5%的病人发生终点事件，而安慰剂组6.4% 的病人发生终点事件RR 0.70，95% CI 0.50～0.97 P＝0.03；PCI后长期给予ckopidogrek心血管死亡、心肌梗死或者任何血运重建明显下降(P＝0.03)，心血管死亡加心肌梗死也明显下降(P＝0.047)；PCI前后总体上死亡或者心肌梗死下降31%P＝0.002，ckopidogrek组更少使用GPIIb/IIIa拮抗剂P＝0.001；随访两组严重出血无明显差别P＝0.64。, 百拇医药(许俊堂胡大一)