心梗后心室重构大鼠循环-内分泌系统的变化及通心络的干预作用
大量的临床与实验研究表明，循环-内分泌系统参与了心肌梗死后的心室重构，该系统的变化不仅影响了心肌梗死的发生、发展；同时也与心肌梗死的程度及预后密切相关。本研究试图就通心络胶囊石家庄以岭药业股份有限公司生产对心肌梗死后心室重构大鼠循环-内分泌系统变化的干预作用进行初步的探讨。
材料和方法
1. 动物
雄性SD大鼠，体重280±20 g，由上海中医药大学实验动物中心提供。
2. 模型制备
参照Pfeffer报道的方法，略加改进制备心肌梗死后心室重构模型。
3. 分组
所有动物于制备前编号，由专人制备模型，模型成功后用随机发生器将编号分入各组。分组情况如下：
, 百拇医药
(1)心室重构组(模型组，n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以生理盐水3 mk灌胃，每日一次。
(2)假手术组(n＝6)：手术同心肌梗死组，但不结扎左冠状动脉，模型成功后，予以生理盐水3 mk灌胃，每日一次。
(3)培多普利组(n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以培多普利2 mg/kg灌胃，每日一次。
(4)通心络组(n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以通心络1g/kg·d灌胃，每日三次。
(5)丹参组(n＝7)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以丹参片2g/kg·d灌胃，每日三次。
4. 饲养
所有动物均单笼饲养，药物与生理盐水均以编号表示，灌胃由动物中心专人按单盲法进行。饲养6周后处死。
, 百拇医药
5. 检测指标与方法
血清标本采自于大鼠腹主动脉。采用放免法分别测定各组大鼠血浆降钙素基因相关肽CGRP、内皮素(ET)、心钠素(ANP)的含量。
6. 统计学处理
所有数据均以均数±标准差(x±s) 表示，应用SPSS统计软件进行单因素方差分析，以确定差异的显著性。
结果
各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果见表1、图1。
表1 各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果(x±s)
组别
, http://www.100md.com n
CGRP(pg/ml)
ET(pg/ml)
ANP(pg/ml)
假手术组
6
109.24±25.69
141.89±17.05
187.11±20.40
模型组
8
49.30±11.25***
, http://www.100md.com
211.86±14.68***
359.10±64.48***
培多普利组
8
128.33±15.68△△△
174.10±21.21***△△
249.08±19.36**△△△
通心络组
8
116.80±29.88△△△◇
163.36±9.36***△△△
, 百拇医药
241.07±28.55**△△△
丹参组
7
83.11±11.35*△△☆☆☆
196.12±16.69***
225.20±27.07*△△△
注：与假手术组比较 *
P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
与模型组比较 △ P<0.05，△△ P<0.01，△△△P<0.001；
与培多普利组比较 ☆ P<0.05，☆☆ P<0.01，☆☆☆ P<0.001；
, http://www.100md.com
与丹参组比较 ◇ P<0.05，◇◇ P<0.01，◇◇◇ P<0.001。
图1 各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果
讨论
降钙素基因相关肽(CGRP)是一种由降钙素基因表达的生物活性多肽，广泛分布于神经和心血管系统，对心脏有正性变力和变时效应，可改善心肌收缩力，增加心输出量。在心血管系统中，几乎所有的血管床均有CGRP的神经纤维分布，是重要的调节血管运动的肽能神经纤维，CGRP通过其发挥强大的扩张血管作用。CGRP扩张血管的作用缓慢而持久，而且，其扩张冠状动脉的作用比硝普钠更强，即使在冠状动脉缩窄和粥样硬化时，CGPR仍有明显的扩冠效应。CGRP与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶，促使细胞内cAMP水平升高，发挥生物学效应，其对心肌梗死后的心脏组织具有拮抗内皮素(ET)、抑制脂质过氧化、减轻钙超载，减轻蛋白质和酶的漏出，促进DNA合成的作用，从而有利于缺血心肌的恢复。CGRP的增高对心肌梗死后心功能不全患者具有良好的血流动力学效应。
, http://www.100md.com
ET是一种主要由内皮细胞分泌的21肽血管活性物质，它不仅具有很强的动静脉血管平滑肌收缩作用，还在心血管的神经内分泌、肾脏、胃肠和肺功能等多方面发挥作用。在心肌梗死的心室重构过程中，ET水平可增至正常的数倍到数十倍，且与心肌梗死的范围和损伤程度成正比。ET一方面造成重要脏器，尤其是心脏的血管收缩，供血供能障碍，造成细胞的坏死和心功能障碍；另一方面，ET所具有的类生长因子样作用，可通过刺激原癌基因的表达，促进心肌细胞和平滑肌细胞的增殖，造成心室重构。故此，ET水平可作为心肌梗死诊断和预后判断的重要参考指标。
内皮细胞是最易受到损伤的细胞，ET是涉及血管内皮损伤性疾病的共同的发病因素，它既是细胞损伤的产物，同时，它也是心肌梗死、心肌缺血及缺血-再灌注损伤的发病因素之一。ET的增高对心肌梗死后心功能不全患者具有负性的生物学效应。CGRP和ET除了在影响细胞功能方面发挥快速作用外，还可以影响基因的表达，从而在细胞生长和表型方面发挥长期的作用。
CGRP和ET在体内对心脏和血管产生互相拮抗效应，因此维护两者在体内的平衡就显得十分重要。我们的研究表明，在心肌梗死后的心室重构过程中，大鼠血浆ET/CGRP比值较正常明显增高，说明此时ET/CGRP的正常平衡被打破，而尽可能地恢复二者之间的平衡，对干预心室重构的发生、发展和预后有着十分重要的作用。
, http://www.100md.com
心钠素(ANP)是心房生成和分泌的一种生物活性多肽，慢性压力、容量超负荷、构型改变及缺氧等可刺激心房加速合成和分泌ANP，这种内源性的ANP增加是机体重要的代偿性保护机制。研究表明，ANP水平与心衰患者的心胸比例呈正相关，心脏扩大越明显，ANP的水平越高；同时，ANP水平也与患者的心衰的严重程度密切相关，血浆ANP的增高与心脏指数(CI)呈显著负相关。
心功能的改善，钠水潴留的减少，心房肌牵张的减轻，心肌细胞膜构型的改善等均可降低血浆ANP的含量，也是心肌梗死后心室重构得以抑制的表现。
本研究表明 在心肌梗死后的心室重构过程中及时给予培多普利、通心络或丹参可以明显提高循环中CGRP的含量，其中培多普利和通心络不但疗效更为明显，而且还有降低ET和ANP的作用，说明二者能在一定程度上抑制心肌梗死后的心室重构过程中循环-内分泌系统的激活，干预心室重构的进程。, 百拇医药(陈伟顾仁樾)
材料和方法
1. 动物
雄性SD大鼠，体重280±20 g，由上海中医药大学实验动物中心提供。
2. 模型制备
参照Pfeffer报道的方法，略加改进制备心肌梗死后心室重构模型。
3. 分组
所有动物于制备前编号，由专人制备模型，模型成功后用随机发生器将编号分入各组。分组情况如下：
, 百拇医药
(1)心室重构组(模型组，n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以生理盐水3 mk灌胃，每日一次。
(2)假手术组(n＝6)：手术同心肌梗死组，但不结扎左冠状动脉，模型成功后，予以生理盐水3 mk灌胃，每日一次。
(3)培多普利组(n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以培多普利2 mg/kg灌胃，每日一次。
(4)通心络组(n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以通心络1g/kg·d灌胃，每日三次。
(5)丹参组(n＝7)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以丹参片2g/kg·d灌胃，每日三次。
4. 饲养
所有动物均单笼饲养，药物与生理盐水均以编号表示，灌胃由动物中心专人按单盲法进行。饲养6周后处死。
, 百拇医药
5. 检测指标与方法
血清标本采自于大鼠腹主动脉。采用放免法分别测定各组大鼠血浆降钙素基因相关肽CGRP、内皮素(ET)、心钠素(ANP)的含量。
6. 统计学处理
所有数据均以均数±标准差(x±s) 表示，应用SPSS统计软件进行单因素方差分析，以确定差异的显著性。
结果
各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果见表1、图1。
表1 各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果(x±s)
组别
, http://www.100md.com n
CGRP(pg/ml)
ET(pg/ml)
ANP(pg/ml)
假手术组
6
109.24±25.69
141.89±17.05
187.11±20.40
模型组
8
49.30±11.25***
, http://www.100md.com
211.86±14.68***
359.10±64.48***
培多普利组
8
128.33±15.68△△△
174.10±21.21***△△
249.08±19.36**△△△
通心络组
8
116.80±29.88△△△◇
163.36±9.36***△△△
, 百拇医药
241.07±28.55**△△△
丹参组
7
83.11±11.35*△△☆☆☆
196.12±16.69***
225.20±27.07*△△△
注：与假手术组比较 *
P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
与模型组比较 △ P<0.05，△△ P<0.01，△△△P<0.001；
与培多普利组比较 ☆ P<0.05，☆☆ P<0.01，☆☆☆ P<0.001；
, http://www.100md.com
与丹参组比较 ◇ P<0.05，◇◇ P<0.01，◇◇◇ P<0.001。
图1 各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果
讨论
降钙素基因相关肽(CGRP)是一种由降钙素基因表达的生物活性多肽，广泛分布于神经和心血管系统，对心脏有正性变力和变时效应，可改善心肌收缩力，增加心输出量。在心血管系统中，几乎所有的血管床均有CGRP的神经纤维分布，是重要的调节血管运动的肽能神经纤维，CGRP通过其发挥强大的扩张血管作用。CGRP扩张血管的作用缓慢而持久，而且，其扩张冠状动脉的作用比硝普钠更强，即使在冠状动脉缩窄和粥样硬化时，CGPR仍有明显的扩冠效应。CGRP与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶，促使细胞内cAMP水平升高，发挥生物学效应，其对心肌梗死后的心脏组织具有拮抗内皮素(ET)、抑制脂质过氧化、减轻钙超载，减轻蛋白质和酶的漏出，促进DNA合成的作用，从而有利于缺血心肌的恢复。CGRP的增高对心肌梗死后心功能不全患者具有良好的血流动力学效应。
, http://www.100md.com
ET是一种主要由内皮细胞分泌的21肽血管活性物质，它不仅具有很强的动静脉血管平滑肌收缩作用，还在心血管的神经内分泌、肾脏、胃肠和肺功能等多方面发挥作用。在心肌梗死的心室重构过程中，ET水平可增至正常的数倍到数十倍，且与心肌梗死的范围和损伤程度成正比。ET一方面造成重要脏器，尤其是心脏的血管收缩，供血供能障碍，造成细胞的坏死和心功能障碍；另一方面，ET所具有的类生长因子样作用，可通过刺激原癌基因的表达，促进心肌细胞和平滑肌细胞的增殖，造成心室重构。故此，ET水平可作为心肌梗死诊断和预后判断的重要参考指标。
内皮细胞是最易受到损伤的细胞，ET是涉及血管内皮损伤性疾病的共同的发病因素，它既是细胞损伤的产物，同时，它也是心肌梗死、心肌缺血及缺血-再灌注损伤的发病因素之一。ET的增高对心肌梗死后心功能不全患者具有负性的生物学效应。CGRP和ET除了在影响细胞功能方面发挥快速作用外，还可以影响基因的表达，从而在细胞生长和表型方面发挥长期的作用。
CGRP和ET在体内对心脏和血管产生互相拮抗效应，因此维护两者在体内的平衡就显得十分重要。我们的研究表明，在心肌梗死后的心室重构过程中，大鼠血浆ET/CGRP比值较正常明显增高，说明此时ET/CGRP的正常平衡被打破，而尽可能地恢复二者之间的平衡，对干预心室重构的发生、发展和预后有着十分重要的作用。
, http://www.100md.com
心钠素(ANP)是心房生成和分泌的一种生物活性多肽，慢性压力、容量超负荷、构型改变及缺氧等可刺激心房加速合成和分泌ANP，这种内源性的ANP增加是机体重要的代偿性保护机制。研究表明，ANP水平与心衰患者的心胸比例呈正相关，心脏扩大越明显，ANP的水平越高；同时，ANP水平也与患者的心衰的严重程度密切相关，血浆ANP的增高与心脏指数(CI)呈显著负相关。
心功能的改善，钠水潴留的减少，心房肌牵张的减轻，心肌细胞膜构型的改善等均可降低血浆ANP的含量，也是心肌梗死后心室重构得以抑制的表现。
本研究表明 在心肌梗死后的心室重构过程中及时给予培多普利、通心络或丹参可以明显提高循环中CGRP的含量，其中培多普利和通心络不但疗效更为明显，而且还有降低ET和ANP的作用，说明二者能在一定程度上抑制心肌梗死后的心室重构过程中循环-内分泌系统的激活，干预心室重构的进程。, 百拇医药(陈伟顾仁樾)