肝脏中毒是多种机制协同作用的结果
本报讯 美国阿肯色医科大学药理学和毒理学系Jaeschke等报告，肝脏细胞中毒机制往往是多种机制协同作用的结果。(Toxicok Sci 2002，65∶166)
胆酸引起的肝细胞凋亡
合成和分泌胆汁是肝脏的基本功能，肝脏功能异常时出现胆汁郁积，胆汁郁积能导致肝损伤、肝硬化，最终导致肝衰竭。在培养的大鼠肝细胞中加入疏水性胆汁酸鹅脱氧胆酰甘氨酸(GCDC，20～100uM)可诱导细胞凋亡。GCDC主要通过活化死亡受体Fas来诱导细胞凋亡，GCDC通过微管促进胞浆Fas向细胞膜转运，Fas在细胞膜聚积，达到一定程度后，活化Fas/Fas L信号途径，导致细胞凋亡，这是细胞死亡的一种新模式。
黏附分子和氧化应激引起的炎性肝损伤
脓毒血症、内毒素、酒精性肝炎、缺血再灌注损伤及某些药物引起的肝毒性表现为全身和局部炎症，伴巨噬细胞和中性粒细胞向肝脏血管集结。这些吞噬细胞的主要功能是，消灭入侵的病原体并清除死亡细胞。但这些吞噬细胞产生的毒性介质，对周围正常细胞也会造成损伤，从而加重肝损伤。药物毒性、组织损伤、缺血再灌注、脓毒血症和其他病理生理事件直接或通过补体途径活化中性粒细胞和枯否细胞，后者释放细胞毒介质(例如活性氧基)和促炎介质(如细胞因子、趋化因子)。细胞因子及补体成份(如C5a)吸引中性粒细胞向肝脏血管集结中性粒细胞上的黏附分子(β2整合素，尤其是CD11b/ CD18)与内皮细胞和肝细胞上的细胞间黏附分子1ICAM-1)使中性粒细胞附壁、外渗，生成氧化剂。活化的中性粒细胞附着在肝实质细胞，通过释放活性氧基和蛋白酶导致肝细胞死亡。而细胞因子能够诱导肝黏附分子及趋化因子生成，后者也受氧化应激调节。了解中性粒细胞产生细胞毒的机制，能为肝病治疗提供新的方向。
, http://www.100md.com
CYP2E1介导的毒性作用
肝脏表达很多细胞色素的亚型，细胞色素P4502E1(CYP2E1)在酒精的肝毒性中起重要作用。它代谢酒精、四氯化碳、对乙酰氨基酚等，生成毒性更大的物质；代谢乙醇生成活性氧基，产生肝毒性。
过氧化亚硝酸盐在肝脏药物中毒中的作用
肝脏内一氧化氮(NO)与超氧化物反应，生成过氧化亚硝酸盐，过氧化亚硝酸盐能够使酪氨酸硝酸化造成组织损伤。肝脏细胞和星状细胞均能表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，对乙酰氨基酚能诱导大鼠肝细胞生成iNOS。但组织学检查显示，在iNOS基因敲除小鼠，对乙酰氨基酚的肝脏毒性没有明显减轻。发现在该模型中，虽然小鼠肝脏内NO的生成减少，蛋白的硝酸化作用减弱，但出现超氧化物聚集，通过脂类的过氧化，造成肝损伤。肝脏内谷胱甘肽(GSH)对过氧化亚硝酸盐解毒，但某些肝脏毒素如对乙酰氨基酚、溴苯、氯仿、丙烯醇能够消耗体内的GSH，生成过氧化亚硝酸盐，产生毒性。正常体内NO与超氧化物作用，生成过氧化亚硝酸盐，GSH又作用于过氧化亚硝酸盐，因而，当其中任何一个环节出现问题时，都能造成肝损伤。
线粒体功能障碍引起肝毒性
药物引起的微泡脂肪变性(microvesicukar steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝细胞自溶性肝炎均与线粒体功能障碍有关。线粒体脂肪酸β氧化严重受损，可导致微泡脂肪变性，影响线粒体的修复，进而损伤线粒体DNA。线粒体功能障碍还导致线粒体膜通透性的改变(MPT)，使线粒体膜去极化、肿胀导致细胞坏死或凋亡，当细胞线粒体渗透小孔完全开放，影响ATP的合成，细胞出现死亡；而当渗透小孔不完全开放，还能完成ATP合成功能时，细胞肿胀，外膜破裂，释放线粒体细胞色素C，活化胞液天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspases)，导致细胞凋亡。, http://www.100md.com(北京大学人民医院肝病研究所 魏来)
胆酸引起的肝细胞凋亡
合成和分泌胆汁是肝脏的基本功能，肝脏功能异常时出现胆汁郁积，胆汁郁积能导致肝损伤、肝硬化，最终导致肝衰竭。在培养的大鼠肝细胞中加入疏水性胆汁酸鹅脱氧胆酰甘氨酸(GCDC，20～100uM)可诱导细胞凋亡。GCDC主要通过活化死亡受体Fas来诱导细胞凋亡，GCDC通过微管促进胞浆Fas向细胞膜转运，Fas在细胞膜聚积，达到一定程度后，活化Fas/Fas L信号途径，导致细胞凋亡，这是细胞死亡的一种新模式。
黏附分子和氧化应激引起的炎性肝损伤
脓毒血症、内毒素、酒精性肝炎、缺血再灌注损伤及某些药物引起的肝毒性表现为全身和局部炎症，伴巨噬细胞和中性粒细胞向肝脏血管集结。这些吞噬细胞的主要功能是，消灭入侵的病原体并清除死亡细胞。但这些吞噬细胞产生的毒性介质，对周围正常细胞也会造成损伤，从而加重肝损伤。药物毒性、组织损伤、缺血再灌注、脓毒血症和其他病理生理事件直接或通过补体途径活化中性粒细胞和枯否细胞，后者释放细胞毒介质(例如活性氧基)和促炎介质(如细胞因子、趋化因子)。细胞因子及补体成份(如C5a)吸引中性粒细胞向肝脏血管集结中性粒细胞上的黏附分子(β2整合素，尤其是CD11b/ CD18)与内皮细胞和肝细胞上的细胞间黏附分子1ICAM-1)使中性粒细胞附壁、外渗，生成氧化剂。活化的中性粒细胞附着在肝实质细胞，通过释放活性氧基和蛋白酶导致肝细胞死亡。而细胞因子能够诱导肝黏附分子及趋化因子生成，后者也受氧化应激调节。了解中性粒细胞产生细胞毒的机制，能为肝病治疗提供新的方向。
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CYP2E1介导的毒性作用
肝脏表达很多细胞色素的亚型，细胞色素P4502E1(CYP2E1)在酒精的肝毒性中起重要作用。它代谢酒精、四氯化碳、对乙酰氨基酚等，生成毒性更大的物质；代谢乙醇生成活性氧基，产生肝毒性。
过氧化亚硝酸盐在肝脏药物中毒中的作用
肝脏内一氧化氮(NO)与超氧化物反应，生成过氧化亚硝酸盐，过氧化亚硝酸盐能够使酪氨酸硝酸化造成组织损伤。肝脏细胞和星状细胞均能表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，对乙酰氨基酚能诱导大鼠肝细胞生成iNOS。但组织学检查显示，在iNOS基因敲除小鼠，对乙酰氨基酚的肝脏毒性没有明显减轻。发现在该模型中，虽然小鼠肝脏内NO的生成减少，蛋白的硝酸化作用减弱，但出现超氧化物聚集，通过脂类的过氧化，造成肝损伤。肝脏内谷胱甘肽(GSH)对过氧化亚硝酸盐解毒，但某些肝脏毒素如对乙酰氨基酚、溴苯、氯仿、丙烯醇能够消耗体内的GSH，生成过氧化亚硝酸盐，产生毒性。正常体内NO与超氧化物作用，生成过氧化亚硝酸盐，GSH又作用于过氧化亚硝酸盐，因而，当其中任何一个环节出现问题时，都能造成肝损伤。
线粒体功能障碍引起肝毒性
药物引起的微泡脂肪变性(microvesicukar steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝细胞自溶性肝炎均与线粒体功能障碍有关。线粒体脂肪酸β氧化严重受损，可导致微泡脂肪变性，影响线粒体的修复，进而损伤线粒体DNA。线粒体功能障碍还导致线粒体膜通透性的改变(MPT)，使线粒体膜去极化、肿胀导致细胞坏死或凋亡，当细胞线粒体渗透小孔完全开放，影响ATP的合成，细胞出现死亡；而当渗透小孔不完全开放，还能完成ATP合成功能时，细胞肿胀，外膜破裂，释放线粒体细胞色素C，活化胞液天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspases)，导致细胞凋亡。, http://www.100md.com(北京大学人民医院肝病研究所 魏来)