质子泵抑制剂治疗急性反流性食管炎的系统回顾
成年人胃食管反流病的患病率约为10%。质子泵抑制剂(PPI)可有效治疗反流性食管炎，且无论在治愈糜烂/病变和缓解症状方面都明显优越于H2受体拮抗剂。目前已有的治疗反流性食管炎的PPI包括奥美拉唑(20 mg)、兰索拉唑(30 mg)、泮托拉唑(40 mg)、雷贝拉唑(20 mg)以及最新的纯左旋异构体的埃索美拉唑(40 mg)。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，药物动力和药效学表明其肝脏首过效应小于奥美拉唑，血浆清除率亦低。埃索美拉唑40mg的药物浓度—曲线下面积比奥美拉唑20mg大5倍，说明埃索美拉唑有更强、更持久的抑酸作用。
既往曾有一些系统综述评价反流性食管炎的治疗，但是这些文章覆盖的面都不够广，不是只包括单个PPI和H2受体拮抗剂，就是只比较两种PPI。本研究是第一个比较所有获准上市的PPI(包括新上市的埃索美拉唑)的疗效的系统综述。由于奥美拉唑在临床研究中最常用，可提供最大数量用于可比性的研究，故选之为共同的对照药物。选择内镜下4周或8周食管炎的治愈率作为客观的评价指标 是缘于该指标不似症状评估主观性大，可随不同的研究而有很大差异。
, 百拇医药
资料与方法
一. 检索和选择
从EMBASE、Medkine、BIOSIS和 AstraZeneca内部数据库检索相关的摘要和全文，所有检索工作在2000年12月完成。入选本系统综述的标准为：随机对照临床试验；以20mg奥美拉唑为对照；试验用药为任一其他上市的治疗剂量PPI；研究结果中有内镜下4周和/或8周的食管炎的治愈率。
二. 质量评价
采用Jadad等人的标准对每篇文章的方法学质量进行评价。 主要评价：方案设计、盲法水平、随机化方法和患者的失访比例。每一项指标都可以进行评分。当一项研究方法学质量上的评分≥3分时，认为是质量上乘的。
三. 数据采集
, 百拇医药
在纳入的研究中我们所需要的结果变量是4周和8周的治愈率。如果文章中没有按照“意愿分析”(ITT)，我们将重新计算。ITT就是在最后计算结果时，样本量按照最初进入研究时的人数计算，不论是否有人中途退出或改用其他方案。如果进入试验组的患者没有4周或8周的治愈率资料，则认为在4周或8周时没有治愈 。
四. 资料分析
采用固定效应模型计算总的治疗效应，用随机效应模型进行补充分析。结果用相对危险度(RR)及其95%可信区间表示。RR是指试验组和对照组治愈率的比值。RR的95%可信区间如果包括1.00，则说明两组在治疗上的差异无统计学意义。所有的数据采用RevMan 4.1软件处理。
结 果
一. 试验流程
本综述根据以下研究流程(图1)收集所需的临床试验。
图1
, http://www.100md.com
研究流程
二. 研究特征
共18篇文章符合条件(见表1)，其中只有12篇属于方法学上比较合适的(评分≥3分)。
表1
18篇符合条件的文章的情况
质量得分
比较方案
治愈率
研究者
R
RD
B
, 百拇医药
BD
P
T
类型
Study
B2
1
0
1
0
1
3
U
ESO
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vs OME
4周和8周
Richter
1
1
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F
ESO
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Corallo
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A
LAN
vs OME
4周和8周
注： R：随机化；RD：给出具体随机化方案；B：双盲；BD：给出具体盲法方案；P：包括所有的病人；T：质量总评分；A：摘要；F：全文；U：未发表的；ESO：埃索美拉唑40mg；LAN：兰索拉唑30mg；OME：奥美拉唑20mg；PAN：泮托拉唑40mg；RAB：雷贝拉唑20mg
, 百拇医药
三. 资料分析
(一)主要分析
1. 40mg埃索美拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
三个试验的最终分析结果：4周治愈率的RR值为1.1495%CI：1.10，1.18，RR值>1，说明埃索美拉唑4周疗效优于奥美拉唑；8周治愈率的RR值为1.08(5%CI：1.05，1.10)， 埃索美拉唑8周疗效也优于奥美拉唑(图2)。
图2 三个试验40mg埃索美拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
2. 30mg兰索拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
, 百拇医药
四个试验的最终分析结果：4周疗效的RR为1.0295%CI：0.97，1.08，由于 RR值的95%可信区间包括1，因此两组药物4周疗效无显著差异；8周疗效的RR为1.0195%CI：0.97，1.05，两组药物8周疗效亦无显著差异(图3)。
图3 四个试验30mg兰索拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
3. 40mg泮托拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
三个试验的最终分析结果：4周疗效的RR值为0.9995%CI：0.91，1.07，8周疗效的RR值为0.9895%CI：0.93，1.04，两个RR值的95%可信区间都包括1，说明泮托拉唑治疗反流性食管炎并不优于奥美拉唑(图4)。
, 百拇医药
图4 三个试验40mg泮托拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
4. 4.20mg雷贝拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
只有一个试验是符合要求。从该试验结果来看，4周和8周的RR分别是1.00(95%CI：0.87，1.14)和0.98(95%CI：0.911.05)，95%可信区间包括1，因此两者在疗效上无显著差异。
图5 一个试验20mg雷贝拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
将兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑的资料合并后与奥美拉唑进行比较，结果合并后的PPI与奥美拉唑在4周及8周的治愈率方面无差异，4周RR为：1.01(95%CI：0.97，1.06)， 8周RR为：1.00(95%CI：0.97，1.03)见表2。
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(二)异质性分析
卡方检验提示埃索美拉唑与奥美拉唑的比较中可能存在异质性，但仔细分析每项研究，未见明显混杂因素，研究设计、病人结构和疾病的严重度都很相似。
用随机效应模型处理后，4周和8周治愈率的RR值结果虽有一些变化，4周RR为1.18(95%CI：1.01，1.13)，8周RR为1.07(95%CI：1.01，1.13_，但结果仍支持埃索美拉唑优于奥美拉唑。其余的研究中未见明显异质性。
(三)敏感性分析
我们对18项研究进行敏感性分析(表2)，结果提示兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和奥美拉唑比较，其中任何一种PPI都不及奥美拉唑优越，只有埃索美拉唑优于奥美拉唑。
讨 论
, 百拇医药
在本综述中埃索美拉唑40 mg是急性反流性食管炎4周或8周内镜治愈率高于奥美拉唑20 mg的唯一PPI。埃索美拉唑更好的疗效与其药物动力学有关，它使24小时内胃内pH值维持于4以上的时间比奥美拉唑长6小时。另外 埃索美拉唑能减少胃内容物量，从而减少了胃食管反流物量。与奥美拉唑相比 埃索美拉唑缓解烧心症状的作用更快、更持久，从患者角度来看这可能是最重要的代表治疗成功的因素。本研究采用食管炎治愈率而不用症状缓解为评价指标，是因为不同研究评估症状缓解的指标 从严重程度减轻至无症状的天数都可能不同。
目前尚无直接比较泮托拉唑、雷贝拉唑及兰索拉唑与埃索美拉唑的临床研究。最近一项酸抑制研究显示，埃索美拉唑使胃内pH值维持于4以上的时间明显长于泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑，提示埃索美拉唑有更高的反流性食管炎治愈率。这一研究结果支持本综述的结论。
近来荟萃分析亦表明在治疗反流性食管炎方面 兰索拉唑4周或8周的治愈率与奥美拉唑无显著差异虽然与本综述使用的方法不同但结论是相同的。
奥美拉唑与埃索美拉唑疗效比较的荟萃分析显示两组存在异质性，确切原因不明。详细研究显示 三项入选的研究中仅一项存在异质性，可能是由于研究设计的随机误差所致，而不是系统误差。将这一研究从分析中剔除，则埃索美拉唑与奥美拉唑疗效差异的显著性增加。
总之本综述表明在急性反流性食管炎的治疗中，埃索美拉唑是治愈率高于奥美拉唑的唯一PPI。
参考文献：略(摘译自Akiment Pharmacok Ther 2001151729-1736), 百拇医药
埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，药物动力和药效学表明其肝脏首过效应小于奥美拉唑，血浆清除率亦低。埃索美拉唑40mg的药物浓度—曲线下面积比奥美拉唑20mg大5倍，说明埃索美拉唑有更强、更持久的抑酸作用。
既往曾有一些系统综述评价反流性食管炎的治疗，但是这些文章覆盖的面都不够广，不是只包括单个PPI和H2受体拮抗剂，就是只比较两种PPI。本研究是第一个比较所有获准上市的PPI(包括新上市的埃索美拉唑)的疗效的系统综述。由于奥美拉唑在临床研究中最常用，可提供最大数量用于可比性的研究，故选之为共同的对照药物。选择内镜下4周或8周食管炎的治愈率作为客观的评价指标 是缘于该指标不似症状评估主观性大，可随不同的研究而有很大差异。
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资料与方法
一. 检索和选择
从EMBASE、Medkine、BIOSIS和 AstraZeneca内部数据库检索相关的摘要和全文，所有检索工作在2000年12月完成。入选本系统综述的标准为：随机对照临床试验；以20mg奥美拉唑为对照；试验用药为任一其他上市的治疗剂量PPI；研究结果中有内镜下4周和/或8周的食管炎的治愈率。
二. 质量评价
采用Jadad等人的标准对每篇文章的方法学质量进行评价。 主要评价：方案设计、盲法水平、随机化方法和患者的失访比例。每一项指标都可以进行评分。当一项研究方法学质量上的评分≥3分时，认为是质量上乘的。
三. 数据采集
, 百拇医药
在纳入的研究中我们所需要的结果变量是4周和8周的治愈率。如果文章中没有按照“意愿分析”(ITT)，我们将重新计算。ITT就是在最后计算结果时，样本量按照最初进入研究时的人数计算，不论是否有人中途退出或改用其他方案。如果进入试验组的患者没有4周或8周的治愈率资料，则认为在4周或8周时没有治愈 。
四. 资料分析
采用固定效应模型计算总的治疗效应，用随机效应模型进行补充分析。结果用相对危险度(RR)及其95%可信区间表示。RR是指试验组和对照组治愈率的比值。RR的95%可信区间如果包括1.00，则说明两组在治疗上的差异无统计学意义。所有的数据采用RevMan 4.1软件处理。
结 果
一. 试验流程
本综述根据以下研究流程(图1)收集所需的临床试验。
图1, http://www.100md.com
研究流程
二. 研究特征
共18篇文章符合条件(见表1)，其中只有12篇属于方法学上比较合适的(评分≥3分)。
表1
18篇符合条件的文章的情况
质量得分
比较方案
治愈率
研究者
R
RD
B
, 百拇医药
BD
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类型
Study
B2
1
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注： R：随机化；RD：给出具体随机化方案；B：双盲；BD：给出具体盲法方案；P：包括所有的病人；T：质量总评分；A：摘要；F：全文；U：未发表的；ESO：埃索美拉唑40mg；LAN：兰索拉唑30mg；OME：奥美拉唑20mg；PAN：泮托拉唑40mg；RAB：雷贝拉唑20mg
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三. 资料分析
(一)主要分析
1. 40mg埃索美拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
三个试验的最终分析结果：4周治愈率的RR值为1.1495%CI：1.10，1.18，RR值>1，说明埃索美拉唑4周疗效优于奥美拉唑；8周治愈率的RR值为1.08(5%CI：1.05，1.10)， 埃索美拉唑8周疗效也优于奥美拉唑(图2)。
图2 三个试验40mg埃索美拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
2. 30mg兰索拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
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四个试验的最终分析结果：4周疗效的RR为1.0295%CI：0.97，1.08，由于 RR值的95%可信区间包括1，因此两组药物4周疗效无显著差异；8周疗效的RR为1.0195%CI：0.97，1.05，两组药物8周疗效亦无显著差异(图3)。
图3 四个试验30mg兰索拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
3. 40mg泮托拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
三个试验的最终分析结果：4周疗效的RR值为0.9995%CI：0.91，1.07，8周疗效的RR值为0.9895%CI：0.93，1.04，两个RR值的95%可信区间都包括1，说明泮托拉唑治疗反流性食管炎并不优于奥美拉唑(图4)。
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图4 三个试验40mg泮托拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
4. 4.20mg雷贝拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
只有一个试验是符合要求。从该试验结果来看，4周和8周的RR分别是1.00(95%CI：0.87，1.14)和0.98(95%CI：0.911.05)，95%可信区间包括1，因此两者在疗效上无显著差异。
图5 一个试验20mg雷贝拉唑和20mg奥美拉唑的比较结果
将兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑的资料合并后与奥美拉唑进行比较，结果合并后的PPI与奥美拉唑在4周及8周的治愈率方面无差异，4周RR为：1.01(95%CI：0.97，1.06)， 8周RR为：1.00(95%CI：0.97，1.03)见表2。
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(二)异质性分析
卡方检验提示埃索美拉唑与奥美拉唑的比较中可能存在异质性，但仔细分析每项研究，未见明显混杂因素，研究设计、病人结构和疾病的严重度都很相似。
用随机效应模型处理后，4周和8周治愈率的RR值结果虽有一些变化，4周RR为1.18(95%CI：1.01，1.13)，8周RR为1.07(95%CI：1.01，1.13_，但结果仍支持埃索美拉唑优于奥美拉唑。其余的研究中未见明显异质性。
(三)敏感性分析
我们对18项研究进行敏感性分析(表2)，结果提示兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和奥美拉唑比较，其中任何一种PPI都不及奥美拉唑优越，只有埃索美拉唑优于奥美拉唑。
讨 论
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在本综述中埃索美拉唑40 mg是急性反流性食管炎4周或8周内镜治愈率高于奥美拉唑20 mg的唯一PPI。埃索美拉唑更好的疗效与其药物动力学有关，它使24小时内胃内pH值维持于4以上的时间比奥美拉唑长6小时。另外 埃索美拉唑能减少胃内容物量，从而减少了胃食管反流物量。与奥美拉唑相比 埃索美拉唑缓解烧心症状的作用更快、更持久，从患者角度来看这可能是最重要的代表治疗成功的因素。本研究采用食管炎治愈率而不用症状缓解为评价指标，是因为不同研究评估症状缓解的指标 从严重程度减轻至无症状的天数都可能不同。
目前尚无直接比较泮托拉唑、雷贝拉唑及兰索拉唑与埃索美拉唑的临床研究。最近一项酸抑制研究显示，埃索美拉唑使胃内pH值维持于4以上的时间明显长于泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑，提示埃索美拉唑有更高的反流性食管炎治愈率。这一研究结果支持本综述的结论。
近来荟萃分析亦表明在治疗反流性食管炎方面 兰索拉唑4周或8周的治愈率与奥美拉唑无显著差异虽然与本综述使用的方法不同但结论是相同的。
奥美拉唑与埃索美拉唑疗效比较的荟萃分析显示两组存在异质性，确切原因不明。详细研究显示 三项入选的研究中仅一项存在异质性，可能是由于研究设计的随机误差所致，而不是系统误差。将这一研究从分析中剔除，则埃索美拉唑与奥美拉唑疗效差异的显著性增加。
总之本综述表明在急性反流性食管炎的治疗中，埃索美拉唑是治愈率高于奥美拉唑的唯一PPI。
参考文献：略(摘译自Akiment Pharmacok Ther 2001151729-1736), 百拇医药