白血病发病的分子机制研究
随着FISH技术和分子生物学技术的应用，多种血液系统肿瘤发生的分子机制逐渐得以阐明。如前B细胞急性白血病(B-ALL)患者常伴有t(5;14)(q31;q32)易位，使免疫球蛋白重链(IgH)基因的启动子和增强子易位到IL-3基因附近，引起IL-3持续高表达。IL-3又称多克隆集落刺激因子，是一种多潜能集落刺激因子，可以促进多种造血细胞的增殖、分化和成熟。因此，有人推测，IL-3持续高表达可引起前B细胞过度增殖，从而产生白血病。FLT3是近几年研究较多的受体型酪氨酸激酶，主要表达于未成熟的造血细胞、胎盘及脑中，与其他造血生长因子协同作用，共同维持干细胞、祖细胞以及DC细胞、NK细胞的生长。研究发现，约1/3的急性粒细胞白血病(AML)患者FLT3的串联重复序列(ITD)发生突变，使近膜区(JM)的长度出现多态性，引起FLT3酪氨酸激酶不依赖配体持续活化，它可能与其它染色体易位协同作用，共同促进白血病的发生，这种现象符合肿瘤多步骤发生的特点。另外，许多酪氨酸激酶参与了造血细胞的信号转导，如ABL、JAK等。染色体易位常引起酪氨酸激酶活性的持续升高，从而参与白血病的发生，如慢性粒细胞性白血病(CML)中的Ph染色体。
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随着人类基因组计划(HGP)测序工作的完成，基因的功能及调节成为今后20年的研究重点。转录因子作为调节基因正确时空表达的执行者和多种白血病的主要发病因素而倍受关注。由于这些转录因子多参与造血细胞的分化，因此，它们的功能异常可能会阻碍造血细胞分化，产生急性白血病，如AML1、MLL、RAR、NUP、HOX等，其中对维A酸受体(RARα)的研究最为深入。RARα属于核受体超家族成员，是一类能被配体诱导的转录因子，其配体维A酸在调节粒细胞分化中起重要作用。正常情况下，RARα与RXR形成异源二聚体，没有维A酸时，RARα与一分子转录共抑制因子(CoR)结合，使核小体组蛋白去乙酰化，抑制基因转录；有维A酸时，RARα的空间构象发生变化，RARα与CoR解离转而与转录共激活因子(CoA)结合，CoA往往具有甲基转移酶活性或组蛋白乙酰化酶活性，引起核小体组蛋白乙酰化，启动基因转录。约有90%急性早幼粒细胞白血病(APL、AML-M3)患者出现t(15;17)(q22;q21)易位，累及RARα基因，形成PML-RARα融合基因。PML属于核蛋白超家族，可能抑制细胞转化，促进细胞凋亡。PML-RARα融合蛋白不仅能与PML、RXR形成异源二聚体，破坏PML、RXR及其他核蛋白的正常分布，影响PML、RXR正常功能的发挥，而且能形成同源二聚体，结合2个CoR，抑制靶基因转录，即以显性负方式干扰维A酸信号途径，使粒系发育停留在早幼粒阶段，形成APL。
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上海血液学研究所(SIH)自20世纪80年代末就应用全反式维A酸(ATRA)治疗APL，完全缓解率达95% 以上，开辟了恶性肿瘤诱导分化疗法的新时代。药理剂量的ATRA(10-6 mok/L)可使CoR从PML-RARα融合蛋白上解离下来，解除对维A酸信号途径的抑制，恢复PML的正常功能，从而使病情得到缓解。SIH还首先报道了M3的少见变异型易位t(11;17)(q23;q21)，11号染色体受累的。PLZF是我国科学家应用定位克隆方法克隆到的第一个疾病相关基因。PLZF是转录因子，在粒系成熟过程中表达下调是重要的步骤。该染色体易位的后果是形成PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合基因，并对ATRA耐药，为白血病的发病和白血病诱导分化治疗提供了比较性研究模型。另外，减数文库、DNA微点阵技术以及生物信息学等技术与方法的应用，为进一步寻找白血病药物作用靶点及临床诊断提供了大量信息。, http://www.100md.com(上海血液学研究所 房静 陈赛娟 陈竺 )
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随着人类基因组计划(HGP)测序工作的完成，基因的功能及调节成为今后20年的研究重点。转录因子作为调节基因正确时空表达的执行者和多种白血病的主要发病因素而倍受关注。由于这些转录因子多参与造血细胞的分化，因此，它们的功能异常可能会阻碍造血细胞分化，产生急性白血病，如AML1、MLL、RAR、NUP、HOX等，其中对维A酸受体(RARα)的研究最为深入。RARα属于核受体超家族成员，是一类能被配体诱导的转录因子，其配体维A酸在调节粒细胞分化中起重要作用。正常情况下，RARα与RXR形成异源二聚体，没有维A酸时，RARα与一分子转录共抑制因子(CoR)结合，使核小体组蛋白去乙酰化，抑制基因转录；有维A酸时，RARα的空间构象发生变化，RARα与CoR解离转而与转录共激活因子(CoA)结合，CoA往往具有甲基转移酶活性或组蛋白乙酰化酶活性，引起核小体组蛋白乙酰化，启动基因转录。约有90%急性早幼粒细胞白血病(APL、AML-M3)患者出现t(15;17)(q22;q21)易位，累及RARα基因，形成PML-RARα融合基因。PML属于核蛋白超家族，可能抑制细胞转化，促进细胞凋亡。PML-RARα融合蛋白不仅能与PML、RXR形成异源二聚体，破坏PML、RXR及其他核蛋白的正常分布，影响PML、RXR正常功能的发挥，而且能形成同源二聚体，结合2个CoR，抑制靶基因转录，即以显性负方式干扰维A酸信号途径，使粒系发育停留在早幼粒阶段，形成APL。
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上海血液学研究所(SIH)自20世纪80年代末就应用全反式维A酸(ATRA)治疗APL，完全缓解率达95% 以上，开辟了恶性肿瘤诱导分化疗法的新时代。药理剂量的ATRA(10-6 mok/L)可使CoR从PML-RARα融合蛋白上解离下来，解除对维A酸信号途径的抑制，恢复PML的正常功能，从而使病情得到缓解。SIH还首先报道了M3的少见变异型易位t(11;17)(q23;q21)，11号染色体受累的。PLZF是我国科学家应用定位克隆方法克隆到的第一个疾病相关基因。PLZF是转录因子，在粒系成熟过程中表达下调是重要的步骤。该染色体易位的后果是形成PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合基因，并对ATRA耐药，为白血病的发病和白血病诱导分化治疗提供了比较性研究模型。另外，减数文库、DNA微点阵技术以及生物信息学等技术与方法的应用，为进一步寻找白血病药物作用靶点及临床诊断提供了大量信息。, http://www.100md.com(上海血液学研究所 房静 陈赛娟 陈竺 )