急性早幼粒白血病伴全身皮肤结节
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病例摘要
患者，女，26岁，因确诊急性早幼粒细胞性白血病(APL)2年半，9程化疗后，出现皮疹2个月而入院。
患者于2000年1月无明显诱因出现牙龈肿胀、出血，伴寒战、高热，左膝关节周围红、肿、热、痛，外院血常规及骨穿支持APL(具体不详)，给予维甲酸及对症治疗后，症状逐渐好转。2000年3月行DA(柔红霉素、阿糖胞苷)方案化疗，复查骨穿APL完全缓解；之后行DA 5程，MA(米托蒽醌、阿糖胞苷)2程，HE(高三尖杉、VP-16)1程化疗，化疗间期服用维甲酸20～30 mg 3次/日。化疗期间腰穿1次未见异常。2002年4月复查骨穿发现原粒+早幼粒40%，考虑复发。2002年5月首先在左大腿外侧出现直径约3.0 cm皮下结节，外院针刺涂片阴性；随后全身逐渐出现皮下结节或隆起性结节，暗红色，此起彼伏，大小不等，质韧，伴压痛和瘙痒，有破溃及结痂，化疗时皮疹似乎稍有改变。病程中患者有恶心、纳差、乏力，无明显发热，体重下降。既往有输血史。化疗药可疑过敏。入院查体：贫血面容皮肤、结膜苍白，全身可见皮下结节或隆起性结节，高低不平，大小不一，质韧，压痛，部分有破溃和结痂(图1)，双下肢皮疹颜色较深，似出血性。左上颌牙龈肿胀，两肺少量散在哮鸣音，余未见明显异常。辅助检查：血常规：WBC 1.5×109/LGR 33.2%Hb 69 g/L，Pkt 88×109/L；外院首次骨髓片我院病理科会诊：急性早幼粒细胞白血病，早幼粒80.5%。
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图1 上臂多个高低不平、大小不一的皮下结节，质韧、压痛，呈鲜红色或和正常肤色相同。部分结节融合，有破溃及结痂。
入院诊断：急性早幼粒细胞白血病(APL)，9程化疗后(复发)；皮疹待查，肿瘤浸润可能性大。
诊疗经过：实验室检查血常规：WBC (1.4～6.0)×109/LHb 72～93 g/L，Pkt (78～150)×109/L，化疗后WBC (0.16～2.7)×109/LHb 38～58 g/L，pkt (16～47)×109/L 血涂片分类：有核细胞少，未见早幼粒细胞；粪、尿常规阴性；肝肾功能：2002年7月5日 LDH 423 U/L余正常。自身抗体+双链DNA抗体(ANA+dsDNA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)- HIV(-)心肌酶谱 CK 2480 U/L正常值：18～198 U/L，CKMB和肌钙蛋白(cTnI)均正常； DIC全套基本正常。骨髓涂片+活检：早幼粒细胞48%符合APL；免疫分型 CD13(+)、CD15(+)、CD33(+)、CD11b(+),CD34(-) HLA-DR(-)。胸片：双肺纹理增厚，弥漫点片状影。
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心电图：窦速(120～160/分)。PML/RARα融合基因(+)。
皮肤活检物涂片可见到少量早幼粒细胞；腹壁和右臂皮肤活检物病理符合急性粒细胞性白血病浸润皮肤改变(见图2)。
图2 真皮(A,HE(100)和皮下(B,HE(200)有大量幼稚粒细胞浸润，核分裂相明显且多见，增生活跃，大小一致，可见核仁。
入院后给与维A酸 C迪维20 mg bid。7月11日起使用砷剂10 mg qd。患者憋喘逐渐加重，口腔、鼻腔、眼眶内亦出现结节浸润伴鼻塞、流泪，且全身皮疹增多加重。查体：两肺哮鸣音较前明显，吸气时胸骨上窝凹陷，心率120/分，心音正常，双下肢轻度可凹性浮肿，面罩吸氧3～5升/分时，氧饱和度90%～92%，给予氨茶碱、罗红霉素等治疗，效果不明显。7月14日患者突然呼吸急促，意识丧失，抽搐。经积极救治，仍难以恢复，7月22日患者病故。
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病例讨论
周道斌医师(血液科) 患者年轻女性，APL明确，9程化疗后复发入院。复发的形式是以遍布全身皮肤、黏膜的结节为主要表现，主要可分为皮下结节和隆起性结节两种形式。我院骨髓涂片证实APL复发，而且APL的标志物——PML/RARα融合基因阳性。
本例患者的皮肤表现十分罕见，因为皮肤结节呈全身广泛分布，而病人的原发病为APL。急性白血病细胞的皮肤浸润在临床上多表现非特异性皮肤表现、白血病真皮结节和原粒细胞瘤等，多为局灶性，且多发生在急性白血病M5及M4型。患者入院时皮疹的性质不明，经过相应检查及会诊后，基本排除感染、特殊肿瘤(如卡波西肉瘤、淋巴瘤)等原因，后经皮肤活检病理证实为早幼粒细胞浸润。患者刚入院时给予维甲酸、砷剂治疗，皮肤结节无改善，而且有加重倾向，且口腔、鼻腔、眼眶亦出现类似结节。改为米托蒽醌、阿糖胞苷联合化疗后，未再有新鲜皮肤结节出现，旧的皮肤结节亦有消退改变。从治疗反应看，也支持早幼粒细胞浸润。病程中患者出现呼吸困难，胸片显示双肺纹理增厚等间质改变，考虑可能系同时合并气道及肺间质的早幼粒细胞浸润。疾病后期，患者一般情况较差，肿瘤细胞广泛浸润，化疗后骨髓抑制明显，血白细胞明显下降，继发肺部感染，亦可能合并肺部出血；同时心肌酶谱、转氨酶等升高，提示有多脏器功能损害，最终患者死亡。
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周旭东医师(病理科) 本例患者共送检3处病理标本：
1.骨髓活检标本 取材好，正常造血组织存在，增生活跃，骨髓组织中可见到大量早幼粒细胞，约45%左右，分布不均匀，细胞形态不规则，支持APL骨髓像。
2.腹部结节活检标本 肉眼观：结节隆起于皮肤表面，切面灰粉，实性，质稍韧，2.2×1.8×0.7 cm。镜下观：真皮部位大量幼稚粒细胞浸润，核分裂相明显且多见，增生活跃，大小一致，可见核仁。
3.右前臂结节活检标本 肉眼观：不隆起于皮面，切面灰黄色，实性，质韧，1.7×1×1 cm。镜下观：大量幼稚粒细胞主要浸润于皮下组织中，细胞形态同腹部活检标本。
上述皮肤改变在血液系统疾病中主要考虑淋巴瘤或白血病，结合本例患者APL的病史，所以病理改变符合APL皮肤浸润的诊断。从免疫组化看：CD3(-)，CD20(-)，CD34(-)，CD15(-)，LCA(+)。(CD33、CD13因实验条件所限未作)，髓系细胞标志均阴性，非典型早幼粒细胞细胞表型。但据国外报道，有部分患者化疗后细胞免疫表型丢失，也许本例患者属于此种情况。
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葛昌文医师(骨髓室) 患者共送检两次骨髓涂片，其中包括一次外院会诊片。镜下所见：骨髓增生活跃，可见到大量异常多颗粒的早幼粒细胞，核型不规则，有切迹或凹陷，有些细胞核呈典型的“裤腿状”改变；M3细胞的胞浆颗粒有两种类型：细颗粒型和粗颗粒型，本例属于细颗粒型，且细胞内外胞浆分界明显，内浆可见较多细颗粒，外浆较透亮，少数细胞为粗颗粒型。两次骨髓片均支持APL诊断。
王宝友医师(皮肤科) 根据患者皮损特点，结合APL的原发病、辅助检查及治疗反应等，皮肤早幼粒细胞浸润诊断明确。白血病的皮肤改变称之为皮肤白血病，多见于慢性白血病，其皮损的形式可分为特异性皮损和非特异性皮损。特异性皮损是由白血病细胞直接皮肤浸润所致，外观上可表现为丘疹、结节、斑块、肿块等，多以结节为主要表现形式；非特异性皮损并非白血病细胞直接皮肤浸润所致，因此病理活检无阳性提示，外观表现多种多样。
本例患者早幼粒细胞皮肤浸润明确，但临床上及文献报道APL的皮肤浸润少见，尤其像本例患者这种弥漫性结节表现者十分罕见。
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点评
血液科沈悌主任 由于早幼粒细胞已有一定的分化程度，所以对外周组织浸润较少，像本例患者如此明显且广泛的皮损改变十分罕见。入院时曾考虑：1.白血病治疗后继发的第二肿瘤。2.维甲酸所致的皮肤黏膜特殊的不良反应。3.特殊感染。4.白血病浸润等。经病房的相关检查，尤其是病理证实为早幼粒细胞皮肤浸润明确。白血病皮肤浸润最典型的表现是绿色瘤(原粒细胞内含有髓过氧化物酶所致)，急性白血病中以M4、M5多见。早幼粒细胞的免疫组化中CD34等原始细胞标志应阴性。本例患者应进一步作髓过氧化物酶染色，若阳性，则进一步支持髓系细胞来源，对诊断有帮助。治疗方面，由于维甲酸及砷剂的出现，治疗效果明显改善，DIC等并发症减少；而且其诱导分化和凋亡的机制，在肿瘤治疗尤其是血液病方面有重大的意义。, 百拇医药