Caco-2细胞模型在药物研发中的应用
Caco-2细胞系来源于人的直肠癌，其结构和生化作用类似于人小肠上皮细胞，含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系。药物研究人员可以通过在实验室条件下体外培养建立Caco-2细胞模型。十多年前，人们发现，药物透过Caco-2单细胞层的体外过程与口服药物在肠道吸收有良好的相关性，因而引起广泛的研究。现有研究表明，Caco-2细胞模型具有较好的体外实验重现性，可以用来研究药物吸收机制，因此对于药物研发颇具应用价值。其不仅可用于药物制剂开发前研究，即各种药物赋形剂、吸收促进剂及药物分子结构、pH值和其他生理生化因素对药物吸收的影响，还可以在一定控制条件下对药物进行高通量筛选，以获得药物结构与吸收利用之间的相互关系的大量信息。目前，国外医药水平发达国家的药物研究机构或开发公司已广泛采用这种细胞培养模型进行药物研究和开发，FDA也已批准使用Caco-2细胞模型筛选药物。
Caco-2细胞模型作为药物吸收研究的一种快速筛选工具，它可在细胞水平上提供药物分子透过小肠黏膜的吸收、代谢、转运的综合信息，为研发药物提供依据。
, http://www.100md.com
药物分子理化性质研究
药物分子本身的理化性质，如结构、亲水/亲油平衡值、分子量、pH值等均是影响口服药物生物利用度的主要因素。因此，有必要利用Caco-2细胞模型探明其作用机制和影响程度的大小。如有人用Caco-2细胞研究药物分子结构和吸收的关系，实验结果表明，利用修饰药物化学结构来改善药物的吸收具有构象依赖性。采用Caco-2细胞模型可评价在不同pH值条件下，药物分子的离子化程度与透膜转运的关系，进而揭示抑制吸收的阻力因素。同样，对难溶或不溶性药物吸收转运的限速步骤是溶解过程还是膜通透过程，用Caco-2细胞模型可以有效地考察论证。例如，国外有人成功地预测出了吡罗昔康的溶解限速过程与该药物吸收过程具有一致性。另外，对于蛋白质、多肽类药物口服给药，利用Caco-2细胞模型可对它们的吸收转运机制进行充分研究，还可筛选这类药物的吸收促进剂，大大加速了蛋白质、多肽类药物口服制剂的研发进程。
药物制剂筛选研究
, 百拇医药
除去药物分子自身因素对吸收的影响外，药物制剂的组成，如赋形剂、药物剂型等对药物的吸收均可产生不同程度的影响。用Caco-2细胞模型可以预测和判断赋形剂、吸收促进剂等制剂辅料的影响因素。如有人发现，一般水溶性辅料均增加了水难溶性药物的浓度，但并不增加所有药物的吸收。因此，在选择辅料时，应充分考虑其水溶性和膜转运机制。此外，处方中辅料对肠上皮细胞完整性的影响，不但涉及制剂物料的性能，也可决定药物制剂的质量。因此，利用Ca-co-2细胞与上皮细胞的类似性，可在体外考察辅料对模型的影响以对制剂处方做出确切判断。再如，有人将维生素B12等作为包衣材料，将蛋白质和多肽类药物制成毫微球，在Ca-co-2细胞模型中研究发现，维生素B12可有效促进蛋白质的多肽类药物吸收，还可促进其他难溶性药物的吸收。
药物相互作用研究
生物药剂学研究表明，小肠上皮细胞的生化过程受诸多因素影响。当多种药物联合使用时，药物竞争酶、载体及P-糖蛋白必将对药物透过细胞膜转运产生影响，而且这些生化过程又是一个可饱和的过程。如果设计药物制剂时不考虑这些因素，当单独使用药物时，必然产生药物生物利用度偏差。如果利用Caco-2细胞模型，可以对多种药物相互作用和吸收程度进行事先预测和估计，以避免产生不利和不良因素。除此之外，Caco-2细胞模型还可用于药物在小肠上皮代谢稳定性的评估，在药物辅料的安全性及有关酶和载体的表达等方面也都有研究应用的价值。
总之，Caco-2细胞模型作为一种研究药物生物吸收的实验室工具，其应用范围近年来在不断拓宽。特别是在国外药剂学研究正朝着注重在分子水平和细胞水平发展的今天，Ca-co-2细胞模型的应用，必将加速新药研发的进程。, 百拇医药
Caco-2细胞模型作为药物吸收研究的一种快速筛选工具，它可在细胞水平上提供药物分子透过小肠黏膜的吸收、代谢、转运的综合信息，为研发药物提供依据。
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药物分子理化性质研究
药物分子本身的理化性质，如结构、亲水/亲油平衡值、分子量、pH值等均是影响口服药物生物利用度的主要因素。因此，有必要利用Caco-2细胞模型探明其作用机制和影响程度的大小。如有人用Caco-2细胞研究药物分子结构和吸收的关系，实验结果表明，利用修饰药物化学结构来改善药物的吸收具有构象依赖性。采用Caco-2细胞模型可评价在不同pH值条件下，药物分子的离子化程度与透膜转运的关系，进而揭示抑制吸收的阻力因素。同样，对难溶或不溶性药物吸收转运的限速步骤是溶解过程还是膜通透过程，用Caco-2细胞模型可以有效地考察论证。例如，国外有人成功地预测出了吡罗昔康的溶解限速过程与该药物吸收过程具有一致性。另外，对于蛋白质、多肽类药物口服给药，利用Caco-2细胞模型可对它们的吸收转运机制进行充分研究，还可筛选这类药物的吸收促进剂，大大加速了蛋白质、多肽类药物口服制剂的研发进程。
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除去药物分子自身因素对吸收的影响外，药物制剂的组成，如赋形剂、药物剂型等对药物的吸收均可产生不同程度的影响。用Caco-2细胞模型可以预测和判断赋形剂、吸收促进剂等制剂辅料的影响因素。如有人发现，一般水溶性辅料均增加了水难溶性药物的浓度，但并不增加所有药物的吸收。因此，在选择辅料时，应充分考虑其水溶性和膜转运机制。此外，处方中辅料对肠上皮细胞完整性的影响，不但涉及制剂物料的性能，也可决定药物制剂的质量。因此，利用Ca-co-2细胞与上皮细胞的类似性，可在体外考察辅料对模型的影响以对制剂处方做出确切判断。再如，有人将维生素B12等作为包衣材料，将蛋白质和多肽类药物制成毫微球，在Ca-co-2细胞模型中研究发现，维生素B12可有效促进蛋白质的多肽类药物吸收，还可促进其他难溶性药物的吸收。
药物相互作用研究
生物药剂学研究表明，小肠上皮细胞的生化过程受诸多因素影响。当多种药物联合使用时，药物竞争酶、载体及P-糖蛋白必将对药物透过细胞膜转运产生影响，而且这些生化过程又是一个可饱和的过程。如果设计药物制剂时不考虑这些因素，当单独使用药物时，必然产生药物生物利用度偏差。如果利用Caco-2细胞模型，可以对多种药物相互作用和吸收程度进行事先预测和估计，以避免产生不利和不良因素。除此之外，Caco-2细胞模型还可用于药物在小肠上皮代谢稳定性的评估，在药物辅料的安全性及有关酶和载体的表达等方面也都有研究应用的价值。
总之，Caco-2细胞模型作为一种研究药物生物吸收的实验室工具，其应用范围近年来在不断拓宽。特别是在国外药剂学研究正朝着注重在分子水平和细胞水平发展的今天，Ca-co-2细胞模型的应用，必将加速新药研发的进程。, 百拇医药