新胰岛素制剂研究及临床应用
新的速效胰岛素和长效胰岛素联合应用，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程；可以最大限度地将血糖控制在正常范围，而不引起低血糖的发生
胰岛素，自从被国外医学家成功提取并应用于临床以来，已经挽救了无数糖尿病患者的生命。仅2000年，在全球范围内胰岛素就延长了大约5100万名1型糖尿病患者的寿命。在其问世的最初50年里，临床普遍应用的胰岛素提取自猪和牛的胰腺。20世纪70年代，人们出于对胰岛素纯度的关注，生产出了高纯度的，即单组分胰岛素；而至80年代初，普通人胰岛素又成为医药商品；数年之后，即80年代末，人们又应用基因重组技术成功地生物合成了普通人胰岛素。这种生产方法一问世就倍受医药界瞩目，因为这项技术变革有望生产出药代动力学更佳的皮下注射胰岛素类药物。
速效胰岛素类药物
20世纪90年代初，国外学者通过对胰岛素结构和成分的深入研究发现，胰岛素B链羧基端的第28和29两个位点，是使胰岛素容易聚合成六聚体的关键部位。因此，他们认为：改变这些部位的氨基酸组成，有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而有可能生产出较常规人胰岛素更适合生理需要的胰岛素类药物。
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此后，他们应用基因重组技术合成了速效胰岛素类药物，即优泌乐。它是将人胰岛素B28位点的脯氨酸和B29位点的赖氨酸位置互换而形成的胰岛素类药物。这种互换改变了B链末端的空间结构，减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用，使胰岛素的自我聚合特性发生改变，注射后能较快分解，因此起效较快、作用消失迅速。优泌乐皮下注射后，在15分钟内起效，达峰时间为30～60分钟，作用持续时间为2～4小时；而短效类的普通人胰岛素皮下注射后，在15～30分钟内起效，在2～3小时达峰，持续6～8小时。由此而知，优泌乐是比短效胰岛素起效更快、持续时间更短的胰岛素类药物，因此优泌乐被称为速效胰岛素。
诺和锐是另一种速效胰岛素类药物，也是基因重组技术的应用成果。它是用门冬氨酸取代了胰岛素B28位点的脯氨酸。这种改变，旨在通过引进电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合，使之在皮下注射后10～20分钟内迅速起效，并在45分钟达峰。
速效胰岛素类药物与普通人胰岛素的差异主要表现在以下几个方面。
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一、患者在进餐前即刻皮下注射速效胰岛素类药物，其控制餐后血糖波动的效果，优于餐前30分钟皮下注射常规人胰岛素；此外，在患者开始进餐后的15分钟内，皮下注射速效胰岛素类药物的降糖效果，也相当于餐前30分钟皮下注射常规人胰岛素。
二、速效胰岛素类药物与普通人胰岛素相比，注射部位的药物吸收比较稳定，在个体内的变化以及个体间的差异较小。
三、由于药代动力学的原因，如果患者在餐后1～3小时内运动，进餐前要适当减少速效胰岛素类药物的用量；如果患者在餐后3～5小时内运动，就可稍减乃至不用减少速效胰岛素类药物的用量。这与普通人胰岛素的用法不同。
四、由于普通人胰岛素作用时间较长，为6～8小时，叠加了夜间患者体内分泌的基础胰岛素浓度。因此，晚餐前应用普通人胰岛素者，在睡前需少量进食，以防止发生黎明前低血糖；而应用速效胰岛素类药物者，则不会发生上述问题。
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五、速效胰岛素类药物与常规人胰岛素相比的另一个优点，是减少了严重低血糖发作的次数。它尤其有益于那些冒着夜间低血糖发作风险，而努力将血糖控制在正常水平的患者。
根据上述对比可以看出，对年轻的糖尿病患者而言，速效胰岛素类药物较普通人胰岛素有着诸多益处。例如：更好地控制餐后血糖升高；便于灵活应用，如根据进餐的需要使用以及在餐后追加使用；显著减少夜间低血糖发作。因此，这类药物越来越受到使用者的青睐。
长效胰岛素类药物
鉴于短效胰岛素需要每日多次注射，给糖尿病患者带来诸多不便，研究者一直试图通过延缓皮下组织的吸收来延长其作用时间。胰岛素与鱼精蛋白的非共价结合体，即中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素虽然解决了这个问题，但存在着很多不足，如注射部位药物吸收量不稳定、使用前药物需要再摇匀等。
glargine是通过基因重组技术生产的长效胰岛素类药物。它与普通胰岛素的不同之处在于，其A链羧基端的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸所取代；B链羧基端的31和32位点连接了两个精氨酸。经过上述分子改变后的胰岛素，在酸性条件下，呈无色透明溶液状；而在生理条件下，溶解度则很低。其皮下注射后立即聚合、溶解度降低，形成glargine沉淀物，因此被延迟吸收，作用时间也被延长。临床试验显示，glargine作用缓慢，可在糖尿病患者体内持续发挥药效24小时，并且无明显的血药高峰。葡萄糖钳夹试验证实，糖尿病患者注射glargine后，在24小时内，体内对葡萄糖的利用能保持相对稳定，而且不受注射部位的影响；而其在注射中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素后，3～6小时内，体内药物峰值开始下降，16小时内就降至基线水平。临床研究证实，糖尿病患者在应用glargine控制血糖的过程中，夜间症状性低血糖发生率较应用中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素的发生率明显减低。glargine很适合用于低基础胰岛素者的替代治疗。它与餐前注射速效胰岛素联合使用能更好地模拟人的生理性血液胰岛素水平变化。因此，有人将这一联合使用方法比喻为“穷人的胰岛素泵”。
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最近问世的Detemir或称NN304，是一个意义非常重要的可溶性长效胰岛素类药物。它是用化学方法在普通人胰岛素B链第29位点的赖氨酸之ε位上，以共价链连接了一个14碳的游离脂肪酸侧链，并去掉了邻近第30位点上苏氨酸残基后形成的。这些改造使Detemir发生了与普通人胰岛素不同的变化：注射后，被皮下组织吸收缓慢；跨内皮转运速度下降；入血后，能与白蛋白结合并循环于血液中，延迟了与胰岛素受体的结合，从而使其半衰期延长。此外，Detemir的分子量较大，不能经肾脏排泄，而进入肝脏的时间也比普通人胰岛素慢。临床主要应用Detemir控制糖尿病患者的夜间血糖，虽然所需剂量大于中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素5倍，但较少引起夜间低血糖。临床研究证实，该制剂能比中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素更好地控制糖尿病患者的空腹血糖。
胰岛素类药物安全性问题
鉴于早期的速效胰岛素类药物AspB10，因作用于胰岛素受体时间过长，使其与胰岛素样生长因子-1受体亲和力增加，而导致雌性实验鼠发生了乳癌。这一经验教训，使研究者在评估每一个胰岛素类新药物的长期用药安全性问题时，不但要研究药物本身的代谢动力学问题，还要研究其分子的药物学特征。
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速效胰岛素的安全性问题：
优泌乐、诺和锐在代谢情况、与胰岛素受体结合能力、致细胞分裂能力诸方面，与普通人胰岛素无显著差别。研究者仅发现优泌乐与胰岛素样生长因子-1受体结合能力轻度增加。此外，人们还普遍关注，速效胰岛素类药物在妊娠中使用的安全性问题。在动物实验中，给妊娠前及妊娠中的大鼠大剂量应用优泌乐，对其胚胎的毒性影响与普通人胰岛素相比，无明显差异。有研究表明，优泌乐几乎不通过胎盘。现有应用优泌乐的临床资料显示：未发现导致胎儿畸形；不增加糖尿病并发症及胎儿不良事件；能更好地控制妊娠糖尿病者的血糖浓度。在相关资料中，也未见优泌乐与诺和锐引起过敏反应。
长效胰岛素的安全性问题：glargine与胰岛素受体的亲和力，是普通人胰岛素的80%～90%，但其分离速度是普通人胰岛素的1.5倍。在人骨肉瘤细胞系统中，glargine与胰岛素样生长因子-1受体的亲和力是普通人胰岛素的6倍；其促进DNA合成的能力是普通人胰岛素的8倍。这是否会引起乳癌呢？一项长期毒性研究试验结果显示：给雌性大鼠应用glargine两年，并未发现其乳腺或全身其他部位发生癌变。人们已知，视网膜血管新生依赖于血管内皮生长因子，而胰岛素样生长因子-1的信号传递途径影响后者。Glargine是否会引起糖尿病视网膜病变的进展呢？有专家认为，一些2型糖尿病患者视网膜病变的进展，与应用glargine并非有关。当然，人们要明确这个问题，还需要进行长期的前瞻性研究。
总之，新的速效胰岛素和长效胰岛素联合应用，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程；可以最大限度地将血糖控制在正常范围，而不引起低血糖的发生。, http://www.100md.com(李萍)
胰岛素，自从被国外医学家成功提取并应用于临床以来，已经挽救了无数糖尿病患者的生命。仅2000年，在全球范围内胰岛素就延长了大约5100万名1型糖尿病患者的寿命。在其问世的最初50年里，临床普遍应用的胰岛素提取自猪和牛的胰腺。20世纪70年代，人们出于对胰岛素纯度的关注，生产出了高纯度的，即单组分胰岛素；而至80年代初，普通人胰岛素又成为医药商品；数年之后，即80年代末，人们又应用基因重组技术成功地生物合成了普通人胰岛素。这种生产方法一问世就倍受医药界瞩目，因为这项技术变革有望生产出药代动力学更佳的皮下注射胰岛素类药物。
速效胰岛素类药物
20世纪90年代初，国外学者通过对胰岛素结构和成分的深入研究发现，胰岛素B链羧基端的第28和29两个位点，是使胰岛素容易聚合成六聚体的关键部位。因此，他们认为：改变这些部位的氨基酸组成，有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而有可能生产出较常规人胰岛素更适合生理需要的胰岛素类药物。
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此后，他们应用基因重组技术合成了速效胰岛素类药物，即优泌乐。它是将人胰岛素B28位点的脯氨酸和B29位点的赖氨酸位置互换而形成的胰岛素类药物。这种互换改变了B链末端的空间结构，减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用，使胰岛素的自我聚合特性发生改变，注射后能较快分解，因此起效较快、作用消失迅速。优泌乐皮下注射后，在15分钟内起效，达峰时间为30～60分钟，作用持续时间为2～4小时；而短效类的普通人胰岛素皮下注射后，在15～30分钟内起效，在2～3小时达峰，持续6～8小时。由此而知，优泌乐是比短效胰岛素起效更快、持续时间更短的胰岛素类药物，因此优泌乐被称为速效胰岛素。
诺和锐是另一种速效胰岛素类药物，也是基因重组技术的应用成果。它是用门冬氨酸取代了胰岛素B28位点的脯氨酸。这种改变，旨在通过引进电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合，使之在皮下注射后10～20分钟内迅速起效，并在45分钟达峰。
速效胰岛素类药物与普通人胰岛素的差异主要表现在以下几个方面。
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一、患者在进餐前即刻皮下注射速效胰岛素类药物，其控制餐后血糖波动的效果，优于餐前30分钟皮下注射常规人胰岛素；此外，在患者开始进餐后的15分钟内，皮下注射速效胰岛素类药物的降糖效果，也相当于餐前30分钟皮下注射常规人胰岛素。
二、速效胰岛素类药物与普通人胰岛素相比，注射部位的药物吸收比较稳定，在个体内的变化以及个体间的差异较小。
三、由于药代动力学的原因，如果患者在餐后1～3小时内运动，进餐前要适当减少速效胰岛素类药物的用量；如果患者在餐后3～5小时内运动，就可稍减乃至不用减少速效胰岛素类药物的用量。这与普通人胰岛素的用法不同。
四、由于普通人胰岛素作用时间较长，为6～8小时，叠加了夜间患者体内分泌的基础胰岛素浓度。因此，晚餐前应用普通人胰岛素者，在睡前需少量进食，以防止发生黎明前低血糖；而应用速效胰岛素类药物者，则不会发生上述问题。
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五、速效胰岛素类药物与常规人胰岛素相比的另一个优点，是减少了严重低血糖发作的次数。它尤其有益于那些冒着夜间低血糖发作风险，而努力将血糖控制在正常水平的患者。
根据上述对比可以看出，对年轻的糖尿病患者而言，速效胰岛素类药物较普通人胰岛素有着诸多益处。例如：更好地控制餐后血糖升高；便于灵活应用，如根据进餐的需要使用以及在餐后追加使用；显著减少夜间低血糖发作。因此，这类药物越来越受到使用者的青睐。
长效胰岛素类药物
鉴于短效胰岛素需要每日多次注射，给糖尿病患者带来诸多不便，研究者一直试图通过延缓皮下组织的吸收来延长其作用时间。胰岛素与鱼精蛋白的非共价结合体，即中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素虽然解决了这个问题，但存在着很多不足，如注射部位药物吸收量不稳定、使用前药物需要再摇匀等。
glargine是通过基因重组技术生产的长效胰岛素类药物。它与普通胰岛素的不同之处在于，其A链羧基端的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸所取代；B链羧基端的31和32位点连接了两个精氨酸。经过上述分子改变后的胰岛素，在酸性条件下，呈无色透明溶液状；而在生理条件下，溶解度则很低。其皮下注射后立即聚合、溶解度降低，形成glargine沉淀物，因此被延迟吸收，作用时间也被延长。临床试验显示，glargine作用缓慢，可在糖尿病患者体内持续发挥药效24小时，并且无明显的血药高峰。葡萄糖钳夹试验证实，糖尿病患者注射glargine后，在24小时内，体内对葡萄糖的利用能保持相对稳定，而且不受注射部位的影响；而其在注射中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素后，3～6小时内，体内药物峰值开始下降，16小时内就降至基线水平。临床研究证实，糖尿病患者在应用glargine控制血糖的过程中，夜间症状性低血糖发生率较应用中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素的发生率明显减低。glargine很适合用于低基础胰岛素者的替代治疗。它与餐前注射速效胰岛素联合使用能更好地模拟人的生理性血液胰岛素水平变化。因此，有人将这一联合使用方法比喻为“穷人的胰岛素泵”。
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最近问世的Detemir或称NN304，是一个意义非常重要的可溶性长效胰岛素类药物。它是用化学方法在普通人胰岛素B链第29位点的赖氨酸之ε位上，以共价链连接了一个14碳的游离脂肪酸侧链，并去掉了邻近第30位点上苏氨酸残基后形成的。这些改造使Detemir发生了与普通人胰岛素不同的变化：注射后，被皮下组织吸收缓慢；跨内皮转运速度下降；入血后，能与白蛋白结合并循环于血液中，延迟了与胰岛素受体的结合，从而使其半衰期延长。此外，Detemir的分子量较大，不能经肾脏排泄，而进入肝脏的时间也比普通人胰岛素慢。临床主要应用Detemir控制糖尿病患者的夜间血糖，虽然所需剂量大于中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素5倍，但较少引起夜间低血糖。临床研究证实，该制剂能比中性鱼精蛋白格多恩氏珠蛋白胰岛素更好地控制糖尿病患者的空腹血糖。
胰岛素类药物安全性问题
鉴于早期的速效胰岛素类药物AspB10，因作用于胰岛素受体时间过长，使其与胰岛素样生长因子-1受体亲和力增加，而导致雌性实验鼠发生了乳癌。这一经验教训，使研究者在评估每一个胰岛素类新药物的长期用药安全性问题时，不但要研究药物本身的代谢动力学问题，还要研究其分子的药物学特征。
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速效胰岛素的安全性问题：
优泌乐、诺和锐在代谢情况、与胰岛素受体结合能力、致细胞分裂能力诸方面，与普通人胰岛素无显著差别。研究者仅发现优泌乐与胰岛素样生长因子-1受体结合能力轻度增加。此外，人们还普遍关注，速效胰岛素类药物在妊娠中使用的安全性问题。在动物实验中，给妊娠前及妊娠中的大鼠大剂量应用优泌乐，对其胚胎的毒性影响与普通人胰岛素相比，无明显差异。有研究表明，优泌乐几乎不通过胎盘。现有应用优泌乐的临床资料显示：未发现导致胎儿畸形；不增加糖尿病并发症及胎儿不良事件；能更好地控制妊娠糖尿病者的血糖浓度。在相关资料中，也未见优泌乐与诺和锐引起过敏反应。
长效胰岛素的安全性问题：glargine与胰岛素受体的亲和力，是普通人胰岛素的80%～90%，但其分离速度是普通人胰岛素的1.5倍。在人骨肉瘤细胞系统中，glargine与胰岛素样生长因子-1受体的亲和力是普通人胰岛素的6倍；其促进DNA合成的能力是普通人胰岛素的8倍。这是否会引起乳癌呢？一项长期毒性研究试验结果显示：给雌性大鼠应用glargine两年，并未发现其乳腺或全身其他部位发生癌变。人们已知，视网膜血管新生依赖于血管内皮生长因子，而胰岛素样生长因子-1的信号传递途径影响后者。Glargine是否会引起糖尿病视网膜病变的进展呢？有专家认为，一些2型糖尿病患者视网膜病变的进展，与应用glargine并非有关。当然，人们要明确这个问题，还需要进行长期的前瞻性研究。
总之，新的速效胰岛素和长效胰岛素联合应用，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程；可以最大限度地将血糖控制在正常范围，而不引起低血糖的发生。, http://www.100md.com(李萍)