血管紧张素受体拮抗剂芦沙坦科素亚
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2001年1月14日
血管紧张素转换酶(ACE)掏剂在治疗高血压和心血管疾病方面卓越的成功导致对用某些方法阻断肾素—血管紧张素系统发生兴趣。ACE抑剂降低血压，改善左心室肥大，降低充血性心力衰竭的发病率和死亡率，并预防有心室功能降低或心肌梗塞的病人发展为显著的心力衰竭，此外，它们对糖尿病性和非糖尿病性肾病有良好的作用。
然而，ACE不是一种很特异的酶，除血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)外还有其它可能的物质，包括缓激肽、P物质、神经激肽和促黄体生成激素释放激素，其中某些参与对ACE抑制剂的不良反应，例如咳嗽，可能是由缓激肽的累积引起。阻断肾素—血管紧张素系统的更特异的方法可能没有这些不良反应。此外，尚有不被ACE抑制剂阻断的形成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的非ACE酶途径。这些另外的途径可能在组织形成血管紧张素Ⅱ中特别重要。最后，由于ACE抑制剂是竞争性的抑制剂，由ACE抑制剂所引起的高水平的AngⅠ可能推动继续产生AngⅡ或者AngⅡ的抑制可以上调血管紧张素受体，因此提高对AngⅡ的敏感性。
, 百拇医药 因此，开发特异的选择性的口服有效的AT1受体拮抗剂是一个重要的进展。芦沙坦(科素亚)是这类新型的心血管药，希望它能有增加选择性、特异性和维持在AT1受体水平阻断循环中和组织中的肾素—血管紧张素系统而没有与ACE抑制剂有关的不良反应等优点。芦沙坦现已在北欧、英国、几个欧洲国家和美国获准用于治疗高血压病。
迄今芦苇沙坦只批准用于原发性高血压。通常的起始剂量为每天一次50mg，将剂量增加到超过100mg/天似乎没有任何好处。有多少病人可从芦沙坦单一治疗中而控制血压仍不清楚。如果不能达到满意的血压反应(140/90mmHg以下)，应增加氢氯噻嗪12.5mg/天或改用另一类抗高血压药。
芦沙坦和其它血管紧张素受体拮抗剂具有当血管反射保留时不引起体位反应和心跳过速的优点。此外，它们是脂类中性。能安全地用于同时患有其它病的高血压病人，如同时患有慢性阻塞性气道疾病，哮喘、周围血管病、糖尿病和抑郁症，这些病常限制使用其它几类的抗高血压药物。
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临床药物动力学
芦沙坦吸收很好，它的生物利用度不受食物影响。约33%被全身利用，并在肝脏通过一种细胞色素P450机制经受首过代谢，14%被转变成更有活性的代谢物EXP3174，其馀部份转变成无活性的代谢物。EXP3174对AT1受体的亲和力约比芦沙坦高10倍。芦沙坦和EXP3174都能用特异的高效液相色谱法测定。在口服芦沙坦1小时后就达到血液峰浓度，但EXP3174要在3-4小时后才达峰值；EXP3174清除就更慢了。血浆浓度与25-200mg范围内的剂量成比例，EXP3174的水平要比芦沙坦的更高。在多次给药的7天后，芦沙坦或EXP3174的药物动力学没有显著改变。表1提供了药物动力学要素的比较。对EXP3174，在(剂量依赖性)血液水平和阻断AngⅡ加压作用之间有密切关系。TCV116是另一个前药，它代谢成长效药CV11974，但许多AT1受体拮抗剂不是前药。芦沙坦和EXP3174由尿和胆汁排泄，在7天的给药期后末检出累积情况。早期资料显示，虽然芦沙坦在透析病人中可能比在正常肾功能的病人中更高，EXP3174的水平则相似。两种化合物都不能透析。这些初步结果显示在肾功能损害病人中可能不需要作剂量调整。然而，有其它理由在肾功能损害的病人中用AT1受体拮抗剂时要小心，我将要进这些理由。有关肝硬化病人中芦沙坦浓度高的初步报告显示，在有肝损害时应降低剂量。在有肝病时EXP3174的药物动力学需要进一步研究。芦沙坦是否穿过人的血脑屏障还不知道。
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临床研究及效果
在临床方面，对血管紧张素受体拮抗剂研究最广泛的是芦沙坦，但在这方面的完整发表的文章仍很少。
正常自愿受试者
在正常自愿受试者中，芦沙坦，TCV116、irbosartan和valsartan剂量依赖性地阻断AngⅡ的加压作用至少24小时。也有报导芦沙坦抑制AngⅠ和AngⅡ所引起的人前臂血流减少而不影响缓激肽产生的血管扩张。阻断AngⅡ加压反应的程度与芦沙坦和TCV116的活性代谢物EXP3174和CV11974的浓度密切相关。在大多数研究中，只有100mg的大剂量芦沙坦降低仰卧位静息收缩压或舒张，心率没有改变。但在盐减少的自愿受试者中，芦苇沙坦的作用增强，仰卧位和直立位血压均降低，即使用非降血压剂量时，芦沙坦也使血浆肾素增加。用芦沙坦、TCV116、irbesartan和valsartan时血浆肾素的剂量依赖性增高曾归因于消除了AngⅡ对肾释放肾素的负反馈作用。此外，用芦沙坦和TCV116，伴有血浆AngⅡ剂量依赖性的增加。血浆中肾素和血管紧张素Ⅱ的这些增加在用芦苇沙坦和TCV116治疗的7或8天后仍存在；对irbesartan或valsartan还没有这种研究报导。芦沙坦是促尿酸尿的，并导致血清尿酸的降低。这似乎是芦沙坦的化学相关性作用，因为EXP3174没有这种作用。
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高血压
两项研究表明芦沙坦的临床有效剂量为每天一次50mg，但两项研究中剂量反应都不很快变明显。在511名患有轻至中度高血压的不卧床病人中，每天一次50mg芦沙坦能降低血压24小时，具有利的峰与谷的比率，并相当于20mg依那普利。在8名住院病人中，将芦沙坦剂量调整至收缩压达到降低20mmHg，舒张压降低10mmHg，4星期后达到此效果的平均剂量为59.4(SD43.7)mg/天，24小时血压情况满意。Weber等报导在122名非黑人高血压病人中进行的一项芦沙坦的随机双盲试验中，监测24小时不卧床血压：每天100mg，不论以1次或2次给药，均比每天1次50mg更有效，所有方案均比安慰剂好。在此研究中的4周后，血压未达到目标舒张压85mmHg的病人(约53-81%)需要接受一剂小剂量氢氯噻嗪(12.5mg/天)，得到相加的降血压效果。迄今发表的唯一长期结果来自以色列的二研究者。最初他们给15名病人每天芦沙坦50mg(一剂)，达到动脉平均血压小的、但显著的降低，从119(SD2)mmHg降到113(2)mmHg。10名病人继续用芦沙坦，6名增加氢氯噻嗪，2名增加氢氯噻嗪和硝苯地平；12个月后，他们的平均血压为108(2)mmHg。没有一项研究有心率的显著改变。象在正常自愿受试者中一样，芦沙坦在高血压病人中引起血浆肾素、AngⅠ和AngⅡ的反应性增高，并有血浆醛固酮的不同降低。也有报导尿酸的降低。在一项研究中，血压的降低与血浆基础肾素活性相关。一份关于芦沙坦和芦沙坦及氢氯噻嗪联合用药的效果和安全性的报导以文摘出现。用芦沙坦50mg；氢氯噻嗪6.25-12.5mg时能进一步降低谷血压，并且此联合用药耐受性良好。芦沙坦减弱了用氢氯噻嗪时所见到的血尿酸过多情况。迄今未发表的对芦沙坦和其它类型的抗高血压药作随机，双盲，对照的研究表明，每天一次芦沙坦50-100mg比每天一次卡托普利50mg更有效，约相当于每天一次阿替洛尔50-100mg或缓释非洛地平每天8-10mg。它对老年高血压病人也是有效和安全的。只有两篇有关其它AngⅡ受体拮抗剂用于高血压的研究被发表。第一项研究为一开放式的临床试验，在此研究中TCV116显示剂量依赖性的累积效果—1mg/天时为15%，2mg/天为38%，4mg/天为60%，8mg/天为76%。第二项研究为一双盲，对照组研究，其中irbesartan 100mg使血压满意地降低24小时而没有心率改变。象用芦沙坦时一样，血浆肾素、AngⅠ和AngⅡ增加而没有血浆醛固酮的显著降低；不像芦苇沙坦，irbesartan不抑制血浆尿酸。对17名病人的一份初步报告提示，TCV116在老年人中较安全。对芦沙坦的反应是否受种族、性别和年龄等因素的影响还不知道。象ACE抑制剂一样，芦沙坦可改善有原发性高血压的病人的胰岛素敏感性和降低血浆儿茶酚胺。但用TCV116时，在8名自愿受试的高血压病人中，用对应激反应试验和冷加压试验的反应的改变、或用肌肉交感神经活动来判断，均未见到交感神经作用的证据。
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充血性心力衰竭
对心力衰竭，血管紧张素受体拮抗剂有超过ACE抑制剂的某些理论上的优点：那些转变成一种有活性的代谢物的药，起效较慢可以避免首剂低血压；它们会拮抗通过非ACE途径产生的AngⅡ，而在有病的心脏中这种AngⅡ可能增加；ACE抑制剂对肾的不良作用如果是由于缓激肽的影响所致，则使用AngⅡ受体拮抗剂时可能不会发生；以及不会有用ACE抑制剂时发生的咳嗽这种诊断问题。曾有过两项对芦沙坦用于充血性心力衰竭的短期研究。在第一项研究中，5、10、25、75及150mg的确定剂量研究表明，50mg降低全身性血管阻力和血压而不改变肺毛细血管楔压、右心房压力、心指数或心率；有与剂量有关的血浆肾素和血管紧张素的增高，但醛固酮或去甲肾上腺素没有显著改变。第二项多中心研究是在一组相似的病人(n=134)中进行的，但他们是在第一剂后和12周后研究的。在12周后，每天50mg芦沙坦降低了血压、全身性血管阻力、肺毛细血管楔村和心率，并提高了心指数。使人惊奇的是，未检出血浆肾素、血管紧张素、醛固酮或去甲肾上腺素的全身性改变。病人对此治疗有很好的耐受性，虽然约有10%的人在第一剂25或50mg 后有低血压现象，未报导有咳嗽。这些是令人鼓舞的结果，但我们虽然需要更详细的长期研究，包括预后试验。在计划的研究中，有些病人从ACE抑制剂改变为芦沙坦，一项探索性研究的结果提示，病人的运动耐受力或能力不改变。一项有用的研究项目将会看到芦沙坦对已用ACE抑制剂的人是否有额外的好处。
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对肾的作用
ACE抑制剂对肾的功能有反常的作用，一方面它们引起肾血管扩张，防止高血压时肾小球滤过率慢慢恶化，减少蛋白尿，并改善糖尿病性肾病的发病率和死亡率；另一方面，在双侧肾动脉狭窄、严重充血性心力衰竭、以及钠和血容量严重减少等出现的固定的肾血流少的情况下，它们能使肾功能恶化，甚至促使发生急性肾衰竭。一般的解释是，在这些情况下，肾功能是依赖血管紧张素的；但某些研究者认为与缓激肽有关。对体内水多的健康自愿受试者，不管他们的钠摄入量多少，芦沙坦50mg/天不会改变肾血流或肾小球滤过率。促尿酸尿的性质前面已提到过。对活检证实的非糖尿病性疾病的病人，服用芦沙坦每天50-100mg，维持1个月，使伴有血压降低和有效肾血流增加(12.5%)而肾小球滤过率无改变，导致滤过部份降低。蛋白尿(最初>2.0g/天)降低50%。在第二项研究中，在同一组病人中比较了芦沙坦和伊那普利，发现它们对肾血液动力学和蛋白尿活的作用非常相似。对高血压病人，TCV116的肾血液动力学作用几乎没有不同。这些结果提示，在这些情况下ACE抑制剂的好处主要是由于阻断肾素—血管紧张素系统。血管紧张素受体拮抗剂对糖尿病性肾病是否也象卡托普利一样的对肾有保护作用呢？对此问题的回答也须有待于长期临床预后试验。
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不良反应试验
根据已有的证据，芦沙坦的耐受性特别好。在对照性的临床试验中，不良作用的发生率往往与安慰剂组中的相似。最常见的与药物有关的副作用是头晕(芦沙坦4-5%；安慰剂2.4%)。因为此药的药理学关系这副作用是预计到的；特别是在血容量极度减少和有严重心力衰竭的病人中可能出现。不良反应似乎不受年龄、性别或种族的影响。特别有意义的是咳嗽，因为在使用ACE抑制剂时此副作用最常见，且可能涉及缓激肽或其它神经激肽的累积。血管紧张素受体拮抗剂预计不干扰缓激肽的代谢。实际上也没有报导显示使用芦沙坦时咳嗽是一种特异的与药物有关的事件。更有说服力的证据来自一项专门设计的比较芦沙坦、赖诺普利和氢氯噻嗪之间咳嗽发生率的研究。在一项多中心随机双盲并行对照组的试验中，收入了130名有ACE抑制剂相关的咳嗽史的高血压病人。用ACE抑制剂赖诺普利单盲试验证实咳嗽后，将病人随机分为每天接受50mg芦沙坦、20mg赖诺变利、或25mg氢氯噻嗪共8周。使用芦沙坦者中咳嗽的发生率(29%)显箸低于用赖诺普利者(72%)，而与用氢氯噻嗪者中(34%)的相似。对所有双盲平行对照组的临床试验中的一项分析表明，在使用芦沙坦的病人中(n=652)自动报告的咳嗽发生率为4%，而用ACE抑制剂者(n=208)为10.6%和芦沙坦一安慰剂者(n=1214)为3.4%。ACE抑制剂的一种罕见的严重副作用为血管神经性水肿，我们还不能说在使用芦沙坦时是否能避免。在临床前的毒理学研究中心曾报导过使用芦沙坦对胎儿有毒性，并鉴于ACE抑制剂对孕妇有不良的经验，所以不要将AngⅡ受体拮抗剂给予年轻的妇女。同样，由于ACE抑制剂能促使双侧肾动脉狭窄的病人和固定的肾血流减少的病人发生肾衰竭，一种谨慎的处方是对有肾血管性高血压或肌酐清除率低于20mL/min的高血压病人不应给予AngⅡ受体拮抗剂。
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临床应用
迄今芦苇沙坦只批准用于原发性高血压。通常的起始剂量为每天一次50mg，将剂量增加到超过100mg/天似乎没有任何好处。有多少病人可从芦沙坦单一治疗中而控制血压仍不清楚。如果不能达到满意的血压反应(140/90mmHg以下)，应增加氢氯噻嗪12.5mg/天或改用另一类抗高血压药。联用其它几类的抗高血压药也许会取得相加作用，但临床经验还少，不足以作肯定的推荐。应用时似乎不需要作生化监汕，但谨慎的处方是在开始用芦沙坦前应测定血浆钾和肌酐，然后在治疗4周后再测一次。如果病人已在用大剂量的利尿剂治疗，或者血容量减少，应当给他们用较低剂量的芦沙坦(12.5-25mg)作治疗；或者是预先纠正血容量的不足或降低利尿剂的剂量。
芦沙坦和其它血管紧张素受体拮抗剂具有当血管反射保留时不引起体位反应和心跳过速的优点。此外，它们是脂类中性。能安全地用于同时患有其它病的高血压病人，如同时患有慢性阻塞性气道疾病，哮喘、周围血管病、糖尿病和抑郁症，这些病常限制使用其它几类的抗高血压药物。
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适应症
科素亚适用于治疗高血压。
剂量和用法
对大多数的病人，通常起始和维持剂量为50mg，每天一次。治疗3-6周后达到最大抗高血压效应。在部份病人中，每天剂量增加到100mg，可产生进一步的降压作用。对血管容积不足的病人(例如应用大量利尿剂治疗的病人)，起始剂量应该为25mg，每天一次(请见注意事项)。对老年人或肾损害的病人包括透析的病人，不必调整起始剂量。对有肝功能损害病史的病人应该考虑减少剂量(请见注意事项)。科素亚可连同其它抗高血压药物一起使用。科素亚可与或不与食物同时服用。
禁忌症
科素亚禁用于对本产品的任何成份过敏的病人。
注意事项
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在血管容积不足的病人(例如应用大剂量利尿剂治疗的病人)，可发生症状性低血压。在使用科素亚治疗前，应该先纠正这些情况，或减少起始剂量(请见剂量和用法)。药物动力学资料证明，肝硬化病人芦沙坦的血浆浓度明显增加，帮对有肝功能损害病史的病人应该考虑使用较低剂量(请见剂量和用法)。由于抑制了肾素—血管紧张素系统，已有报告在敏感个体出现包括肾衰的肾功能的变化；停止治疗后这些肾功能的变化可以恢复。在双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉狭窄的病人，影响肾素—血管紧张素系统的其它药物可增加血快活素和血清肌酐。使用科素亚也有类似的报告；停止治疗后这些肾功能的变化可以恢复。
怀孕
当怀孕14-40周的妇女用药时，直接作用于肾素—血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤，甚至死亡。当发现怀孕时，应该尽早停用科素亚治疗。尽管没有怀孕妇女应用科素亚的经验，用芦沙坦进行的动物研究已证明有胎儿及新生儿损伤和死亡，其机制被认为是通过药物介导而对肾素—血管紧张素系统产生作用。人类胎儿在14周时开始的肾灌注，取决于肾素—血管紧张素系统的发育；因此，如果在怀孕14-40周期间应用科素亚，对胎儿的危险增加。
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哺乳母亲
尚不知道芦沙坦是否经人乳排泄。由于许多药物可经人乳排汇，及对哺乳婴儿可能产生副作用，故应该考虑药物对母亲的重要性而作出决定，是停止哺乳还是停用药物治疗。
儿童
在儿童中用药的安全性和有效性尚未建立。
老年人
在临床研究中，芦沙坦的安全性和有效性没有年龄差异。
药物相互作用
尚未发现具临床意义的药物相互作用。在临床药物动力学试验中已研究的药物包括双氢氯噻嗪、地高辛、华法令、西米替丁、苯巴比妥和酮康唑。
副作用
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总的来说，科素亚耐受性良好；副作用轻微而短暂，尚未发生因药物副作用而需终止治疗。应用科素亚总的副作用发生率与安慰剂类似。在对原发性高血压的临床对照研究中，1%以上用科素亚治疗的病人中，与药物有关、发生率比安慰剂高的叭一副作用是头晕。另外，不足1%的病人发生与剂量有关的体立性低血压。尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂低，但也已有个别报导。
本品上市后已报告的不良反应包括：
过敏：用芦沙坦治疗的病人中发生血管性水肿罕见(包括面、唇和/或舌肿胀)；
胃肠道反应：腹泻；
神经/精神系统：偏头痛；
皮肤：荨麻疹。
化验结果
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在临床对照试验中，很少应用科素亚的病人在实验室标准参数方面有临床意义的变化。1.5%的病人出现高钾血(血清钾>5.5mEq/L)，但在这些试验中，病人不必由于高钾血而停止芦苇沙坦的治疗。丙氨酸转氨酶(ALT)升高罕见，并在停药后恢复正常。
用药过量
关于人类用药过量的资料很少。用药过量最可能的表现将是低血压和心跳过速；由于副交感神经(迷走神经)的刺激，可发生心跳过缓。如果发生症状性低血压，应该实行支持疗法。
芦沙坦及其活性代谢物都不能通过血液透析而清除。
包装规格
科素亚片剂每片含芦沙坦钾50mg，每盒7片。, 百拇医药
然而，ACE不是一种很特异的酶，除血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)外还有其它可能的物质，包括缓激肽、P物质、神经激肽和促黄体生成激素释放激素，其中某些参与对ACE抑制剂的不良反应，例如咳嗽，可能是由缓激肽的累积引起。阻断肾素—血管紧张素系统的更特异的方法可能没有这些不良反应。此外，尚有不被ACE抑制剂阻断的形成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的非ACE酶途径。这些另外的途径可能在组织形成血管紧张素Ⅱ中特别重要。最后，由于ACE抑制剂是竞争性的抑制剂，由ACE抑制剂所引起的高水平的AngⅠ可能推动继续产生AngⅡ或者AngⅡ的抑制可以上调血管紧张素受体，因此提高对AngⅡ的敏感性。
, 百拇医药 因此，开发特异的选择性的口服有效的AT1受体拮抗剂是一个重要的进展。芦沙坦(科素亚)是这类新型的心血管药，希望它能有增加选择性、特异性和维持在AT1受体水平阻断循环中和组织中的肾素—血管紧张素系统而没有与ACE抑制剂有关的不良反应等优点。芦沙坦现已在北欧、英国、几个欧洲国家和美国获准用于治疗高血压病。
迄今芦苇沙坦只批准用于原发性高血压。通常的起始剂量为每天一次50mg，将剂量增加到超过100mg/天似乎没有任何好处。有多少病人可从芦沙坦单一治疗中而控制血压仍不清楚。如果不能达到满意的血压反应(140/90mmHg以下)，应增加氢氯噻嗪12.5mg/天或改用另一类抗高血压药。
芦沙坦和其它血管紧张素受体拮抗剂具有当血管反射保留时不引起体位反应和心跳过速的优点。此外，它们是脂类中性。能安全地用于同时患有其它病的高血压病人，如同时患有慢性阻塞性气道疾病，哮喘、周围血管病、糖尿病和抑郁症，这些病常限制使用其它几类的抗高血压药物。
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临床药物动力学
芦沙坦吸收很好，它的生物利用度不受食物影响。约33%被全身利用，并在肝脏通过一种细胞色素P450机制经受首过代谢，14%被转变成更有活性的代谢物EXP3174，其馀部份转变成无活性的代谢物。EXP3174对AT1受体的亲和力约比芦沙坦高10倍。芦沙坦和EXP3174都能用特异的高效液相色谱法测定。在口服芦沙坦1小时后就达到血液峰浓度，但EXP3174要在3-4小时后才达峰值；EXP3174清除就更慢了。血浆浓度与25-200mg范围内的剂量成比例，EXP3174的水平要比芦沙坦的更高。在多次给药的7天后，芦沙坦或EXP3174的药物动力学没有显著改变。表1提供了药物动力学要素的比较。对EXP3174，在(剂量依赖性)血液水平和阻断AngⅡ加压作用之间有密切关系。TCV116是另一个前药，它代谢成长效药CV11974，但许多AT1受体拮抗剂不是前药。芦沙坦和EXP3174由尿和胆汁排泄，在7天的给药期后末检出累积情况。早期资料显示，虽然芦沙坦在透析病人中可能比在正常肾功能的病人中更高，EXP3174的水平则相似。两种化合物都不能透析。这些初步结果显示在肾功能损害病人中可能不需要作剂量调整。然而，有其它理由在肾功能损害的病人中用AT1受体拮抗剂时要小心，我将要进这些理由。有关肝硬化病人中芦沙坦浓度高的初步报告显示，在有肝损害时应降低剂量。在有肝病时EXP3174的药物动力学需要进一步研究。芦沙坦是否穿过人的血脑屏障还不知道。
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临床研究及效果
在临床方面，对血管紧张素受体拮抗剂研究最广泛的是芦沙坦，但在这方面的完整发表的文章仍很少。
正常自愿受试者
在正常自愿受试者中，芦沙坦，TCV116、irbosartan和valsartan剂量依赖性地阻断AngⅡ的加压作用至少24小时。也有报导芦沙坦抑制AngⅠ和AngⅡ所引起的人前臂血流减少而不影响缓激肽产生的血管扩张。阻断AngⅡ加压反应的程度与芦沙坦和TCV116的活性代谢物EXP3174和CV11974的浓度密切相关。在大多数研究中，只有100mg的大剂量芦沙坦降低仰卧位静息收缩压或舒张，心率没有改变。但在盐减少的自愿受试者中，芦苇沙坦的作用增强，仰卧位和直立位血压均降低，即使用非降血压剂量时，芦沙坦也使血浆肾素增加。用芦沙坦、TCV116、irbesartan和valsartan时血浆肾素的剂量依赖性增高曾归因于消除了AngⅡ对肾释放肾素的负反馈作用。此外，用芦沙坦和TCV116，伴有血浆AngⅡ剂量依赖性的增加。血浆中肾素和血管紧张素Ⅱ的这些增加在用芦苇沙坦和TCV116治疗的7或8天后仍存在；对irbesartan或valsartan还没有这种研究报导。芦沙坦是促尿酸尿的，并导致血清尿酸的降低。这似乎是芦沙坦的化学相关性作用，因为EXP3174没有这种作用。
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高血压
两项研究表明芦沙坦的临床有效剂量为每天一次50mg，但两项研究中剂量反应都不很快变明显。在511名患有轻至中度高血压的不卧床病人中，每天一次50mg芦沙坦能降低血压24小时，具有利的峰与谷的比率，并相当于20mg依那普利。在8名住院病人中，将芦沙坦剂量调整至收缩压达到降低20mmHg，舒张压降低10mmHg，4星期后达到此效果的平均剂量为59.4(SD43.7)mg/天，24小时血压情况满意。Weber等报导在122名非黑人高血压病人中进行的一项芦沙坦的随机双盲试验中，监测24小时不卧床血压：每天100mg，不论以1次或2次给药，均比每天1次50mg更有效，所有方案均比安慰剂好。在此研究中的4周后，血压未达到目标舒张压85mmHg的病人(约53-81%)需要接受一剂小剂量氢氯噻嗪(12.5mg/天)，得到相加的降血压效果。迄今发表的唯一长期结果来自以色列的二研究者。最初他们给15名病人每天芦沙坦50mg(一剂)，达到动脉平均血压小的、但显著的降低，从119(SD2)mmHg降到113(2)mmHg。10名病人继续用芦沙坦，6名增加氢氯噻嗪，2名增加氢氯噻嗪和硝苯地平；12个月后，他们的平均血压为108(2)mmHg。没有一项研究有心率的显著改变。象在正常自愿受试者中一样，芦沙坦在高血压病人中引起血浆肾素、AngⅠ和AngⅡ的反应性增高，并有血浆醛固酮的不同降低。也有报导尿酸的降低。在一项研究中，血压的降低与血浆基础肾素活性相关。一份关于芦沙坦和芦沙坦及氢氯噻嗪联合用药的效果和安全性的报导以文摘出现。用芦沙坦50mg；氢氯噻嗪6.25-12.5mg时能进一步降低谷血压，并且此联合用药耐受性良好。芦沙坦减弱了用氢氯噻嗪时所见到的血尿酸过多情况。迄今未发表的对芦沙坦和其它类型的抗高血压药作随机，双盲，对照的研究表明，每天一次芦沙坦50-100mg比每天一次卡托普利50mg更有效，约相当于每天一次阿替洛尔50-100mg或缓释非洛地平每天8-10mg。它对老年高血压病人也是有效和安全的。只有两篇有关其它AngⅡ受体拮抗剂用于高血压的研究被发表。第一项研究为一开放式的临床试验，在此研究中TCV116显示剂量依赖性的累积效果—1mg/天时为15%，2mg/天为38%，4mg/天为60%，8mg/天为76%。第二项研究为一双盲，对照组研究，其中irbesartan 100mg使血压满意地降低24小时而没有心率改变。象用芦沙坦时一样，血浆肾素、AngⅠ和AngⅡ增加而没有血浆醛固酮的显著降低；不像芦苇沙坦，irbesartan不抑制血浆尿酸。对17名病人的一份初步报告提示，TCV116在老年人中较安全。对芦沙坦的反应是否受种族、性别和年龄等因素的影响还不知道。象ACE抑制剂一样，芦沙坦可改善有原发性高血压的病人的胰岛素敏感性和降低血浆儿茶酚胺。但用TCV116时，在8名自愿受试的高血压病人中，用对应激反应试验和冷加压试验的反应的改变、或用肌肉交感神经活动来判断，均未见到交感神经作用的证据。
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充血性心力衰竭
对心力衰竭，血管紧张素受体拮抗剂有超过ACE抑制剂的某些理论上的优点：那些转变成一种有活性的代谢物的药，起效较慢可以避免首剂低血压；它们会拮抗通过非ACE途径产生的AngⅡ，而在有病的心脏中这种AngⅡ可能增加；ACE抑制剂对肾的不良作用如果是由于缓激肽的影响所致，则使用AngⅡ受体拮抗剂时可能不会发生；以及不会有用ACE抑制剂时发生的咳嗽这种诊断问题。曾有过两项对芦沙坦用于充血性心力衰竭的短期研究。在第一项研究中，5、10、25、75及150mg的确定剂量研究表明，50mg降低全身性血管阻力和血压而不改变肺毛细血管楔压、右心房压力、心指数或心率；有与剂量有关的血浆肾素和血管紧张素的增高，但醛固酮或去甲肾上腺素没有显著改变。第二项多中心研究是在一组相似的病人(n=134)中进行的，但他们是在第一剂后和12周后研究的。在12周后，每天50mg芦沙坦降低了血压、全身性血管阻力、肺毛细血管楔村和心率，并提高了心指数。使人惊奇的是，未检出血浆肾素、血管紧张素、醛固酮或去甲肾上腺素的全身性改变。病人对此治疗有很好的耐受性，虽然约有10%的人在第一剂25或50mg 后有低血压现象，未报导有咳嗽。这些是令人鼓舞的结果，但我们虽然需要更详细的长期研究，包括预后试验。在计划的研究中，有些病人从ACE抑制剂改变为芦沙坦，一项探索性研究的结果提示，病人的运动耐受力或能力不改变。一项有用的研究项目将会看到芦沙坦对已用ACE抑制剂的人是否有额外的好处。
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对肾的作用
ACE抑制剂对肾的功能有反常的作用，一方面它们引起肾血管扩张，防止高血压时肾小球滤过率慢慢恶化，减少蛋白尿，并改善糖尿病性肾病的发病率和死亡率；另一方面，在双侧肾动脉狭窄、严重充血性心力衰竭、以及钠和血容量严重减少等出现的固定的肾血流少的情况下，它们能使肾功能恶化，甚至促使发生急性肾衰竭。一般的解释是，在这些情况下，肾功能是依赖血管紧张素的；但某些研究者认为与缓激肽有关。对体内水多的健康自愿受试者，不管他们的钠摄入量多少，芦沙坦50mg/天不会改变肾血流或肾小球滤过率。促尿酸尿的性质前面已提到过。对活检证实的非糖尿病性疾病的病人，服用芦沙坦每天50-100mg，维持1个月，使伴有血压降低和有效肾血流增加(12.5%)而肾小球滤过率无改变，导致滤过部份降低。蛋白尿(最初>2.0g/天)降低50%。在第二项研究中，在同一组病人中比较了芦沙坦和伊那普利，发现它们对肾血液动力学和蛋白尿活的作用非常相似。对高血压病人，TCV116的肾血液动力学作用几乎没有不同。这些结果提示，在这些情况下ACE抑制剂的好处主要是由于阻断肾素—血管紧张素系统。血管紧张素受体拮抗剂对糖尿病性肾病是否也象卡托普利一样的对肾有保护作用呢？对此问题的回答也须有待于长期临床预后试验。
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不良反应试验
根据已有的证据，芦沙坦的耐受性特别好。在对照性的临床试验中，不良作用的发生率往往与安慰剂组中的相似。最常见的与药物有关的副作用是头晕(芦沙坦4-5%；安慰剂2.4%)。因为此药的药理学关系这副作用是预计到的；特别是在血容量极度减少和有严重心力衰竭的病人中可能出现。不良反应似乎不受年龄、性别或种族的影响。特别有意义的是咳嗽，因为在使用ACE抑制剂时此副作用最常见，且可能涉及缓激肽或其它神经激肽的累积。血管紧张素受体拮抗剂预计不干扰缓激肽的代谢。实际上也没有报导显示使用芦沙坦时咳嗽是一种特异的与药物有关的事件。更有说服力的证据来自一项专门设计的比较芦沙坦、赖诺普利和氢氯噻嗪之间咳嗽发生率的研究。在一项多中心随机双盲并行对照组的试验中，收入了130名有ACE抑制剂相关的咳嗽史的高血压病人。用ACE抑制剂赖诺普利单盲试验证实咳嗽后，将病人随机分为每天接受50mg芦沙坦、20mg赖诺变利、或25mg氢氯噻嗪共8周。使用芦沙坦者中咳嗽的发生率(29%)显箸低于用赖诺普利者(72%)，而与用氢氯噻嗪者中(34%)的相似。对所有双盲平行对照组的临床试验中的一项分析表明，在使用芦沙坦的病人中(n=652)自动报告的咳嗽发生率为4%，而用ACE抑制剂者(n=208)为10.6%和芦沙坦一安慰剂者(n=1214)为3.4%。ACE抑制剂的一种罕见的严重副作用为血管神经性水肿，我们还不能说在使用芦沙坦时是否能避免。在临床前的毒理学研究中心曾报导过使用芦沙坦对胎儿有毒性，并鉴于ACE抑制剂对孕妇有不良的经验，所以不要将AngⅡ受体拮抗剂给予年轻的妇女。同样，由于ACE抑制剂能促使双侧肾动脉狭窄的病人和固定的肾血流减少的病人发生肾衰竭，一种谨慎的处方是对有肾血管性高血压或肌酐清除率低于20mL/min的高血压病人不应给予AngⅡ受体拮抗剂。
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临床应用
迄今芦苇沙坦只批准用于原发性高血压。通常的起始剂量为每天一次50mg，将剂量增加到超过100mg/天似乎没有任何好处。有多少病人可从芦沙坦单一治疗中而控制血压仍不清楚。如果不能达到满意的血压反应(140/90mmHg以下)，应增加氢氯噻嗪12.5mg/天或改用另一类抗高血压药。联用其它几类的抗高血压药也许会取得相加作用，但临床经验还少，不足以作肯定的推荐。应用时似乎不需要作生化监汕，但谨慎的处方是在开始用芦沙坦前应测定血浆钾和肌酐，然后在治疗4周后再测一次。如果病人已在用大剂量的利尿剂治疗，或者血容量减少，应当给他们用较低剂量的芦沙坦(12.5-25mg)作治疗；或者是预先纠正血容量的不足或降低利尿剂的剂量。
芦沙坦和其它血管紧张素受体拮抗剂具有当血管反射保留时不引起体位反应和心跳过速的优点。此外，它们是脂类中性。能安全地用于同时患有其它病的高血压病人，如同时患有慢性阻塞性气道疾病，哮喘、周围血管病、糖尿病和抑郁症，这些病常限制使用其它几类的抗高血压药物。
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适应症
科素亚适用于治疗高血压。
剂量和用法
对大多数的病人，通常起始和维持剂量为50mg，每天一次。治疗3-6周后达到最大抗高血压效应。在部份病人中，每天剂量增加到100mg，可产生进一步的降压作用。对血管容积不足的病人(例如应用大量利尿剂治疗的病人)，起始剂量应该为25mg，每天一次(请见注意事项)。对老年人或肾损害的病人包括透析的病人，不必调整起始剂量。对有肝功能损害病史的病人应该考虑减少剂量(请见注意事项)。科素亚可连同其它抗高血压药物一起使用。科素亚可与或不与食物同时服用。
禁忌症
科素亚禁用于对本产品的任何成份过敏的病人。
注意事项
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在血管容积不足的病人(例如应用大剂量利尿剂治疗的病人)，可发生症状性低血压。在使用科素亚治疗前，应该先纠正这些情况，或减少起始剂量(请见剂量和用法)。药物动力学资料证明，肝硬化病人芦沙坦的血浆浓度明显增加，帮对有肝功能损害病史的病人应该考虑使用较低剂量(请见剂量和用法)。由于抑制了肾素—血管紧张素系统，已有报告在敏感个体出现包括肾衰的肾功能的变化；停止治疗后这些肾功能的变化可以恢复。在双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉狭窄的病人，影响肾素—血管紧张素系统的其它药物可增加血快活素和血清肌酐。使用科素亚也有类似的报告；停止治疗后这些肾功能的变化可以恢复。
怀孕
当怀孕14-40周的妇女用药时，直接作用于肾素—血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤，甚至死亡。当发现怀孕时，应该尽早停用科素亚治疗。尽管没有怀孕妇女应用科素亚的经验，用芦沙坦进行的动物研究已证明有胎儿及新生儿损伤和死亡，其机制被认为是通过药物介导而对肾素—血管紧张素系统产生作用。人类胎儿在14周时开始的肾灌注，取决于肾素—血管紧张素系统的发育；因此，如果在怀孕14-40周期间应用科素亚，对胎儿的危险增加。
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哺乳母亲
尚不知道芦沙坦是否经人乳排泄。由于许多药物可经人乳排汇，及对哺乳婴儿可能产生副作用，故应该考虑药物对母亲的重要性而作出决定，是停止哺乳还是停用药物治疗。
儿童
在儿童中用药的安全性和有效性尚未建立。
老年人
在临床研究中，芦沙坦的安全性和有效性没有年龄差异。
药物相互作用
尚未发现具临床意义的药物相互作用。在临床药物动力学试验中已研究的药物包括双氢氯噻嗪、地高辛、华法令、西米替丁、苯巴比妥和酮康唑。
副作用
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总的来说，科素亚耐受性良好；副作用轻微而短暂，尚未发生因药物副作用而需终止治疗。应用科素亚总的副作用发生率与安慰剂类似。在对原发性高血压的临床对照研究中，1%以上用科素亚治疗的病人中，与药物有关、发生率比安慰剂高的叭一副作用是头晕。另外，不足1%的病人发生与剂量有关的体立性低血压。尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂低，但也已有个别报导。
本品上市后已报告的不良反应包括：
过敏：用芦沙坦治疗的病人中发生血管性水肿罕见(包括面、唇和/或舌肿胀)；
胃肠道反应：腹泻；
神经/精神系统：偏头痛；
皮肤：荨麻疹。
化验结果
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在临床对照试验中，很少应用科素亚的病人在实验室标准参数方面有临床意义的变化。1.5%的病人出现高钾血(血清钾>5.5mEq/L)，但在这些试验中，病人不必由于高钾血而停止芦苇沙坦的治疗。丙氨酸转氨酶(ALT)升高罕见，并在停药后恢复正常。
用药过量
关于人类用药过量的资料很少。用药过量最可能的表现将是低血压和心跳过速；由于副交感神经(迷走神经)的刺激，可发生心跳过缓。如果发生症状性低血压，应该实行支持疗法。
芦沙坦及其活性代谢物都不能通过血液透析而清除。
包装规格
科素亚片剂每片含芦沙坦钾50mg，每盒7片。, 百拇医药