第二节补体系统的活化与调控
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《免疫学和免疫学检验》
补体系统的各组分在体液中通常以非活性状态、类似酶原的形式存在，当受到一定因素激活，才表现出生物活性。补体的激活途径主要有两种，即经典途径（claasical pathway）和替代途径（alternative pathway）。
（一）经典途径
经典途径是以结合抗原后的IgG或IgM类抗体为主要激活剂，补体C1～C9共11种成分全部参与的激活途径。现发现除抗原抗体复合物外，还有许多因子可激活此途径，如非特异性凝集的Ig、细菌脂多糖、一些RNA肿瘤病毒、双链DNA、胰蛋白酶、纤溶酶、尿酸盐结晶、C-反应蛋白等。经典活化途径可人为地分成识别、活化和膜攻击3个阶段。
1．识别阶段 在抗体结合抗原形成复合物后，与C1q结合。IgG1、IgG2、IgG3的补体结合位点在CH2区内，而IgM补体结合位点在CH3区内，IgG4、IgA、IgD和IgE不能结合补体。电镜下观察发现，C1q的球形结构与抗体结合后，进一步激活C1r和C1s，C1s具有酯酶活性，继之进入下一步的连续反应（图3-3）。研究还发现激活C1q的球形分子必须具有2个以上紧密相邻的IgG分子，IgM只需1分子即可，故单分子IgM比IgG激活补体的能力大得多，在补体介导的抗体溶细胞反应中，同量的IgM比IgG更有效。
2．活化阶段 此阶段主要形成2种重要的转化酶：C3转化酶C4b3b和C5转化酶C4b2b3b。C4和C2均为C1酯酶的天然底物，C1使C4裂解成C4b和游离的C4a两个片段。C4bα链断端上暴露的硫酯键高度不稳定，可与细胞表面的蛋白质或糖形成共价酰胺键或酯键，在Mg2+存在时C1和C4b一起将C2裂解成大片段C2b和游离的小片段C2a。C2b和C4b结合可形成C4b2b（C3转化酶），将C3裂解成大片段C3b和游离的小片段C3a。继而C3b结合至C4b2b附着的邻近细胞膜上，形成C4b2b3b三分子复合物，即C5转化酶。
3．膜攻击阶段 此期形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）使靶细胞溶解。C5转化酶将C5裂解为C5b和游离的小分子C5a，C5b与细胞膜结合，继而结合C6和C7形成C5b67三分子复合物，C5b67吸附C8，C8是C9的吸附部位，可以与1～18个C9分子结合，并催化C9，使之聚合成内壁亲水的管状跨膜通道，使胞内物质释放出来，水进入细胞，细胞破裂。补体经典途径激活过程见图3-3。
图3-3 补体经典激活途径
（二）替代途径
替代途径或称旁路途径，与经典途径的不同之处主要是越过C1、C4和C2，直接激活补体C3，然后完成C5～C9的激活过程；参与此途径的血清成分尚有B、D、P、H、I等因子。替代途径的激活物主要是细胞壁成分，如脂多糖、肽糖苷及酵母多糖等。
1．旁路C3转化酶的形成 在生理条件下，血中的C3可受蛋白酶的作用水解少量的C3b，C3b可与邻近的细胞膜结合。如结合的物质是细胞壁上的脂多糖，则C3b的半衰期延长，足以使其与B因子结合形成C3bB复合物。B因子为C3激活剂前体（C3 proactivator，C3PA），与结合在膜上的C3b构成C3PA复合物后，使其对D因子的作用更为敏感。D因子为C3PA转化酶原，炎症时增多，在Mg2+存在时转化为活性形式，能使C3bB中的B因子裂解出无活性的小碎片Ba，剩余的C3bBb即旁路C3转化酶。C3bBb与正常血清中活化的P因子（properdin，P）结合成C3bBbP，而使其趋于稳定，减慢衰变。生理条件下C3bBb和C3bBbP使补体系统处于准激活状态，对补体的全面激活具有重要意义。
2．C5激活
替代途径的激活物如细菌脂多糖或酵母脂多糖出现时,为C3b和C3bBb提供了可结合的表面，并保护它们不受I因子和H因子的迅速灭活，这时C3激活即由准备状态进入激活状态。C3bBb裂解C3产生C3a和C3b，C3b可与上述的C3bBb，C3bBbP形成多分子的复合物，C3bnBb或C3bnBbP，此即C5转化酶，其作用类似经典途径中的C4b2b3b，可使C5裂解为C5a和C5b，至此以后的补体激活过程与经典途径相同（图3-4）。
3．C3正反馈循环 补体活化过程中形成的C3转化酶不断使C3裂解，生成大量的C3b；新产生的C3b又可与B因子结合，扩大进一步的活化，构成了一个正反馈的循环圈，放大了补体的激活作用。不论是经典途径，还是替代途径，只要有C3活化，就可以进入C3正反馈循环，产生放大效应。
图3-4 旁路激活途径
（三）补体活化的调控
补体系统被激活后，进行系统有序的级联反应，从而发挥广泛的生物学效应，参与机体的防御功能。但如果补体系统活化失控，可形成过多的膜攻击复合物面产生自身损伤，或过多的炎症介质也会造成病理效应。正常机体的补体活化处于严密的调控之下，从而维持机体的自身稳定。
1．补体的自身调控
补体激活过程中生成的某些中间产生非常不稳定，成为补体级联反应的重要自限因素。如C3转化酶C4b2b和C3bBb均易衰变，从而限制了C3的裂解及其后的酶促反应，与细胞膜结合的C4b、C3b及C5b也易衰变，可阻断级联反应。此外，只有细胞表面形成的抗原抗体复合物才能触发经典途径，而旁路途径的C3转化酶则仅在特定的物质表面才具有稳定性，故正常机体内一般不会发生过强的自发性补体激活反应。
2．调节因子的作用
体内的存在多种可溶性膜结合的补体调节因子，它们以特定方式与不同的补体成分相互作用，使补体的激活与抑制处于精细的平衡状态，调节蛋白的缺失有时是造成某些疾病发生的原因。目前发现的补体调节蛋白有十余种，按其作用特点可分为三类：①防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂；②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂；③保护机体组织、细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。主要的补体调节因子及其功能见表3-3。
表3-3 主要补体调节蛋白及其活性
分布
靶分子
功能 C1抑制物
血 清 C1r,C1s
丝氨酸蛋白酶抑制剂,C1r,C1s与无活性C1结合,抑制激肽释放酶、纤溶酶和凝血因子XIa,XIIa C4结合蛋白
血清 C4b
加速C4b2b衰变,辅助I因子介导的C4b裂解 H因子
血清 C3b
加速C3bBb衰变,辅助I因子介导的C3b裂解 I因子
血清 C4b,C3b
裂解C3和灭活C3b,C4b
过敏毒素灭活
血清 C3a,C4b,C5a
水解末端精氨酸残基,灭活过敏毒素因子 S蛋白
血清 C5b67
防止MAC插入细胞膜 SP40，40
血清 C5b～9
调节MAC形成膜结合蛋白 CR1（CD35）
多数血细胞 肥大细胞 C3b,C4b,iC3b
加速C3转化,辅助I因子介导C3b和C4b降解
膜辅助蛋白(MCP、CD46)
血细胞,上皮细胞等 C3b,C4b
辅助I因子介导C3b和C4B降解
促衰变因子（DAF）
多数血细胞 C4b2b,C3bBb
加速C3转化酶降解
同源限制因子(HRF,C8bp)
多数血细胞 C8,C9
抑制旁观细胞溶解,防止C9与C8结合,防止MAC
引起自身细胞溶解
膜反应溶解抑制因子（MIRL）
多数血细胞 C7,C8
抑制旁观细胞溶解,防止C7,C9与C5b,C6结合,防止MAC形成及其溶细胞作用, http://www.100md.com