第四节Mhc在医学上的意义
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《免疫学和免疫学检验》
(一)MHC与器官移植
前已述及，通过移植排斥的研究发现了MHC，所以MHC的意义首先与器官移植相关。Ⅰ类和Ⅱ类分子是引起同种异体移植排斥反应的主要抗原，供者与受者MHC的相似程度直接反映两者的相容性；供－受者间的MHC相似性越高，移植成功的可能性越大。同卵双胎或多胎兄弟姊妹之间进行移植时几乎不发生排斥反应；亲子之间有一条HLA单倍型相同，移植成功的可能性也较大；而在无任何亲源关系的个体之间进行器官移植时存活率要低得多。为了降低移植排斥反应，延长移植物的存活时间，移植前的重要工作就是通过HLA检测的方法进行组织配型，选择HLA抗原与受者尽量相同的供者；在移植后发生排斥反应时进行恰当的免疫抑制(详见第二十八章)。
(二)MHC与免疫应答
1．免疫调控作用
动物实验证明，不同品质的小鼠对同一抗原的应答能力大不相同：甲小鼠可产生抗体应答和细胞性应答，乙小鼠完全无应答，两者杂交的F1有应答能力。这说明对某抗原的应答能力受遗传调控，Benacerraf将这种控制基因称免疫应答基因(immune response gene，Ir基因)；Ir基因的编码产物称为免疫应答抗原(immune response associated antigen，Ia抗原)；后来发现实际上就是MHCⅡ类基因及其抗原。Ⅱ类分子调控免疫应答的机制尚未清楚，可能是不同Ⅱ类分子与抗原结合的部位不同，因此递呈给TH细胞的抗原表位也不相同。
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2．MHC限定性识别
当抗原递呈向免疫活性细胞递呈抗原时，免疫活性细胞在识别特异性抗原的同时，必须识别递呈细胞的MHC抗原，这种机制称为MHC限定性(MHC restriction)。CD4+ T细胞必须识别Ⅱ类分子的特异性，CD8+ T细胞必须识别Ⅰ类分子的特异性；MHC分子对抗原识别的机制已如前述，而识别的后果见第七章。
(三)MHC与疾病
近20年来，已发现50余种人类疾病与HLA的一种或数种抗原相关，例如某些传染病和自身免疫病，强直性脊柱炎就是其中一个典型代表。在美国白人中，90%的强直性脊柱炎患者为HLA-B27，而正常人HLA-B27仅为9%，表明HLA-B27与强直性脊柱炎的发生呈高度相关。需要指出的是，这种“相关性”只是一种统计学的概念，并不表明两者之间有绝对的因果关系，因为除了HLA之外，其它基因及许多未知的环境因素都可能影响疾病的发生。HLA与某疾病的相关程度常用相对危险性(relative risk，RR)表示，这是带有某种HLA抗原的人群发生某种疾病的频率与不带该抗原的人群发生某病频率的比值，其公式为： RR＝患者(Ag+/Ag－)/对照(Ag+/Ag－) RR数值越大，表示某病与该抗原的相关性越强。一般地说，RR值大于3就表示相关性较强；但是如果某抗原在患者中出现的频率低于20%，即使RR值很大，也无较大意义。表6-2列出了几种疾病与HLA的RR数值。
, 百拇医药
表6-2 HLA与某些疾病的相对危险性
疾 病 HLA RR
霍奇金病 A1
1.4
特发性血色素沉着症 A3
8.2
先天性肾上腺皮质增生 B47
15.4
强直性脊柱炎 B27
87.4
急性前葡萄腺炎 B27
10.4
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亚急性甲状腺炎 B35
13.7
银屑病(牛皮癣) Cw6
13.3
疱疹性皮炎 DR3
15.4
乳糜泻 DR3
10.3
特发性阿狄森病 DR3
6.3
突眼性甲状腺肿 DR3
3.7
, 百拇医药
胰岛素依赖型糖尿病 DR3
3.3 DR4
6.4
重症肌无力 DR3
2.5 D8
2.7
系统性红斑狼疮 DR3
5.8
多发性硬化 DR2
4.1
类风湿性关节炎 DR4
4.2
, 百拇医药
天疱疮 DR4
14.4
慢性甲状腺炎(桥本病) DR5
3.2
恶性贫血 DR5
5.4 MHC在HLA相关疾病中的作用机制目前尚不十分清楚，抗原决定簇选择(determinant selection)学说部分地解释了MHC的作用：①某些自身抗原的抗原片段与某个或几个特定HLA抗原的结合力比与其它HLA分子的结合力高得多，因此带有该特异性HLA分子的个体较易针对此抗原产生MHC限制性的免疫应答，引起自身免疫病；②某些HLA分子与病原体的某些抗原相同(共同抗原)，不能有效地产生对该病原体的免疫应答，导致机体对该病原体所致的感染性疾病的易感性增强。虽然决定族选择学说还未得到证实，但是许多动物实验结果均支持这一学说。
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(四)MHC与法医学 HLA是体内最复杂的多态性基因系统，其表现型数以亿计，两个无血缘关系的个体很难具有完全相同的HLA，而且HLA终身不变。因此HLA检测至少具有两方面的意义：①由于HLA具有单倍型遗传的特点，每个子代均从其父母各得到一个单倍型，因此可用于亲子关系鉴定。②如用分子生物学方法，尚可对极少量的陈旧性标本进行检测，在法医学上可用于凶犯身份鉴定和死者身份鉴定。
(五)MHC与人类学研究
不同民族的种族起源等人类学研究可从多方面进行，如历史、文化、语言、体质和基因等，其中唯基因受外界环境的影响最小，故其意义最大。因为HLA的基因连锁不平衡，某些基因或单倍型在不同种族或地区人群的频率分布有明显差异，故在人类学研究中可为探讨人类的源流和迁移提供有用的资料。
(杨延彬), http://www.100md.com
前已述及，通过移植排斥的研究发现了MHC，所以MHC的意义首先与器官移植相关。Ⅰ类和Ⅱ类分子是引起同种异体移植排斥反应的主要抗原，供者与受者MHC的相似程度直接反映两者的相容性；供－受者间的MHC相似性越高，移植成功的可能性越大。同卵双胎或多胎兄弟姊妹之间进行移植时几乎不发生排斥反应；亲子之间有一条HLA单倍型相同，移植成功的可能性也较大；而在无任何亲源关系的个体之间进行器官移植时存活率要低得多。为了降低移植排斥反应，延长移植物的存活时间，移植前的重要工作就是通过HLA检测的方法进行组织配型，选择HLA抗原与受者尽量相同的供者；在移植后发生排斥反应时进行恰当的免疫抑制(详见第二十八章)。
(二)MHC与免疫应答
1．免疫调控作用
动物实验证明，不同品质的小鼠对同一抗原的应答能力大不相同：甲小鼠可产生抗体应答和细胞性应答，乙小鼠完全无应答，两者杂交的F1有应答能力。这说明对某抗原的应答能力受遗传调控，Benacerraf将这种控制基因称免疫应答基因(immune response gene，Ir基因)；Ir基因的编码产物称为免疫应答抗原(immune response associated antigen，Ia抗原)；后来发现实际上就是MHCⅡ类基因及其抗原。Ⅱ类分子调控免疫应答的机制尚未清楚，可能是不同Ⅱ类分子与抗原结合的部位不同，因此递呈给TH细胞的抗原表位也不相同。
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2．MHC限定性识别
当抗原递呈向免疫活性细胞递呈抗原时，免疫活性细胞在识别特异性抗原的同时，必须识别递呈细胞的MHC抗原，这种机制称为MHC限定性(MHC restriction)。CD4+ T细胞必须识别Ⅱ类分子的特异性，CD8+ T细胞必须识别Ⅰ类分子的特异性；MHC分子对抗原识别的机制已如前述，而识别的后果见第七章。
(三)MHC与疾病
近20年来，已发现50余种人类疾病与HLA的一种或数种抗原相关，例如某些传染病和自身免疫病，强直性脊柱炎就是其中一个典型代表。在美国白人中，90%的强直性脊柱炎患者为HLA-B27，而正常人HLA-B27仅为9%，表明HLA-B27与强直性脊柱炎的发生呈高度相关。需要指出的是，这种“相关性”只是一种统计学的概念，并不表明两者之间有绝对的因果关系，因为除了HLA之外，其它基因及许多未知的环境因素都可能影响疾病的发生。HLA与某疾病的相关程度常用相对危险性(relative risk，RR)表示，这是带有某种HLA抗原的人群发生某种疾病的频率与不带该抗原的人群发生某病频率的比值，其公式为： RR＝患者(Ag+/Ag－)/对照(Ag+/Ag－) RR数值越大，表示某病与该抗原的相关性越强。一般地说，RR值大于3就表示相关性较强；但是如果某抗原在患者中出现的频率低于20%，即使RR值很大，也无较大意义。表6-2列出了几种疾病与HLA的RR数值。
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表6-2 HLA与某些疾病的相对危险性
疾 病 HLA RR
霍奇金病 A1
1.4
特发性血色素沉着症 A3
8.2
先天性肾上腺皮质增生 B47
15.4
强直性脊柱炎 B27
87.4
急性前葡萄腺炎 B27
10.4
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亚急性甲状腺炎 B35
13.7
银屑病(牛皮癣) Cw6
13.3
疱疹性皮炎 DR3
15.4
乳糜泻 DR3
10.3
特发性阿狄森病 DR3
6.3
突眼性甲状腺肿 DR3
3.7
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胰岛素依赖型糖尿病 DR3
3.3 DR4
6.4
重症肌无力 DR3
2.5 D8
2.7
系统性红斑狼疮 DR3
5.8
多发性硬化 DR2
4.1
类风湿性关节炎 DR4
4.2
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天疱疮 DR4
14.4
慢性甲状腺炎(桥本病) DR5
3.2
恶性贫血 DR5
5.4 MHC在HLA相关疾病中的作用机制目前尚不十分清楚，抗原决定簇选择(determinant selection)学说部分地解释了MHC的作用：①某些自身抗原的抗原片段与某个或几个特定HLA抗原的结合力比与其它HLA分子的结合力高得多，因此带有该特异性HLA分子的个体较易针对此抗原产生MHC限制性的免疫应答，引起自身免疫病；②某些HLA分子与病原体的某些抗原相同(共同抗原)，不能有效地产生对该病原体的免疫应答，导致机体对该病原体所致的感染性疾病的易感性增强。虽然决定族选择学说还未得到证实，但是许多动物实验结果均支持这一学说。
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(四)MHC与法医学 HLA是体内最复杂的多态性基因系统，其表现型数以亿计，两个无血缘关系的个体很难具有完全相同的HLA，而且HLA终身不变。因此HLA检测至少具有两方面的意义：①由于HLA具有单倍型遗传的特点，每个子代均从其父母各得到一个单倍型，因此可用于亲子关系鉴定。②如用分子生物学方法，尚可对极少量的陈旧性标本进行检测，在法医学上可用于凶犯身份鉴定和死者身份鉴定。
(五)MHC与人类学研究
不同民族的种族起源等人类学研究可从多方面进行，如历史、文化、语言、体质和基因等，其中唯基因受外界环境的影响最小，故其意义最大。因为HLA的基因连锁不平衡，某些基因或单倍型在不同种族或地区人群的频率分布有明显差异，故在人类学研究中可为探讨人类的源流和迁移提供有用的资料。
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