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软胶囊剂研究:中西药齐头并进
http://www.100md.com 2007年9月13日 《中国医药报》 2007.09.13
     软胶囊剂是继片剂、针剂后发展起来的一种新剂型,能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内,形成大小、形状各异的密封胶囊。软胶囊是油性药物最适宜的剂型,此外,低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物,不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定和易氧化的药物也适合制成软胶囊。

    软胶囊在国外发展很快,除药品外,在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域中也广为应用。世界上现已拥有转模式软胶囊制造机560多台,年产量超过600亿粒,品种多达3600余种。美国是世界上最大的软胶囊生产国,销售量居世界之首,其次为德国、英国。20世纪70年代前期我国采用模压法生产软胶囊,《中国药典》1985版正式生效后,此法被淘汰,改用RDEM法生产,品质大大提高。特别是20世纪90年代以来,我国开发了一系列中药软胶囊品种,如藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等,改变了西药软胶囊一统天下的局面。

    ▲国外研究
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    生物利用度研究一项随机、开放、交叉试验比较了Sandoz公司的环孢菌素(Cyclosprine,CsA)溶液剂和软胶囊剂。结果显示:CsA软胶囊剂的峰值和总吸收量均较大,分别比溶液剂大38%、11%,但峰谷浓度两者相似。国外研究人员研究了肾同种异体移植患者口服软胶囊剂和溶液剂的生物等效性、患者顺应性。结果显示:用高效液相色谱法(HPLC)和荧光偏振免疫法(FPIA)测定生物利用度两者无显著性差别(p>0.01),说明CsA软胶囊和溶液剂生物等效,但大多数患者更喜欢软胶囊剂型。

    24名健康男子口服环孢菌素微乳型溶液剂和微乳型软胶囊剂,以单剂量口服180毫克CsA软胶囊剂作为参比制剂,在禁食条件下口服溶液剂、橙汁溶液剂,用特定的单克隆放免法测定小时血样。结果发现三者血药浓度均在给药后13小时达峰值,峰浓度约为1100纳克/毫升,平均药时曲线下面积(AUC)为4700纳克·小时/毫升,从吸收程度和速度可判定三者具有生物等效性。因此,这两种微乳化口服制剂在日常剂量下给药时,可互相替换而无需剂量调整。此外,用橙汁兑服溶液剂也不影响药物的吸收速度和程度。
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    国外还有人研究了艾滋病病毒-1(HIV-1)型蛋白抑制剂安泼那韦(Amprenavir)软、硬胶囊剂的药动学常数,发现两者AUC0~∞相近,而最大血药浓度(Cmax)差1.25倍。如若给予高脂早餐,软胶囊的AUC0~24降低14%。

    16名健康男性口服降血糖药物格列齐特(Glicazide)软胶囊和片剂。在pH值为7.2时,两者体外溶出是一致的。体内生物利用度参数研究显示:软胶囊和片剂的吸收总量(如:AUC0~24、Cmax)没有统计意义上的差别,但达峰时间软胶囊比片剂短得多。并且在酸性条件下,加大药物体外溶出可提高Glicazide的血药浓度。

    溶出度研究在固体制剂中药物的生物利用度和其溶出度密切相关,可用简单的体外实验代替体内生物利用度研究。对不同的药物和制剂,选择溶出度实验的方法不同,其相关性研究的结果不一。

    日本学者用旋转透析池法(RDC)和浆法(PD)评价了布洛芬(Ibuprofen,IB)的体外溶出情况。在体内用beagles狗对IB的血药浓度进行了测定,发现用RDC法可以观测到更高的体内、体外相关性。
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    该学者还进行了硝苯地平(Nifedipine)软胶囊的溶出实验研究,发现采用RDC法用n-辛醇缓冲液作为溶解介质时,体外溶出实验能更好地模拟体内释放,说明RDC法在软胶囊溶出度实验中是行之有效的。

    制备工艺研究为了加速药物从软胶囊中溶出或增进制剂的稳定性,一些高分子化合物纷纷被使用并加入到软胶囊填充液中。研究表明,适量地添加特定的高分子聚合物、表面活性剂的确能达到加快药物释放、提高稳定性的目的。

    为防止软胶囊的溶媒系统发生溶胶转变,用1%、2%、3%的聚乙二醇(PEG)6000或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)30部分地代替原基质中的PEG400。当2%或3%的PEG400被PEG6000替代时,温度依赖的溶胶变性在40℃以下被阻止,溶媒系统在4~40℃贮存8周很稳定,粒径大小分布亦未改变,而1%的PEG6000和PVP30则未能达此目的。

    在组成为PEG400、疏水相、表面活性剂的系统中筛选出BC-20TX作为“模型”表面活性剂,可得到均质、有黏性的白色胶液,室温下具触变性,相变温度为37℃左右,恰好符合填充软胶囊的需求。
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    类似的报道还有:Gliclazide混悬液中加入PEG400填充胶囊,可以促进人体的口服吸收;维生素E用自乳化法制备,可提高生物利用度等。

    胶皮研究英国Bioprogress工业公司的研究人员发现了一种新胶皮,其加工性能与明胶类似而毫无动物成分,无毒,无过敏性,是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的,被命名为“x胶”。用其生产的第一批软胶囊制剂——“浴油软胶囊”,放入浴缸中几分钟就溶解完毕。如果x胶能被批准为药用辅料而替代已经沿用60年之久的明胶,将有无限广阔的商业前景。

    ▲国内研究

    国内软胶囊的生产最初只涉及鱼肝油、维生素A、维生素D、亚油酸等几个西药品种,存在品种单一、生产重复的弊端。至20世纪90年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品,使中药软胶囊的研究占据主导。中药软胶囊与西药软胶囊不同,西药成分单一,大多为油状药物或疏水性药粉,易于制成油溶液,比较容易囊化;而中药处方复杂,出膏率大,吸水性强,内容物制备较为复杂。因此,中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物,这就要求内容物不仅要均匀稳定,而且还要有良好的流动性,同时对生产设备要求也高。
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    制备研究目前中药软胶囊有两种制备方法:一是由浸膏直接制备。浸膏与油难以直接混合,可采用乳化法制得较细腻的乳剂。在制备过程中浸膏水分不能过高,否则易造成胶囊渗漏。药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中,以降低水分,提高硬度。如复方丹参软胶囊就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。

    另一种方法是由干膏粉制备。如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉,与菜油按1∶1的比例混匀后投料的。

    辅料选择中药软胶囊常出现内容物形状不均匀、易分层等缺点,造成装量不准确。因此,基质中除选用植物油外,还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。润湿剂一般为表面活性剂,如吐温、司盘等。助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质,如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。

    胶皮质量在胶皮质量改进方面,多沿用明胶、水、甘油三者配制。目前,胶皮老化变硬问题日渐突出,严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度,亟待进一步研究。

    软胶囊剂与其他剂型相比,具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点,是一种很有发展前途的剂型。但是,中药软胶囊目前还只停留于制备性研究阶段,其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。国内“软胶囊热”的兴起,在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待深入研究和发展,这对解决我国软胶囊品种少(仅占世界量的1%)、产量低(占世界量的6%)的现状,及加快软胶囊多剂型的开发、提高质量均有积极意义。

    (陈云 赵徐阳), 百拇医药(陈云;赵徐阳)