减肥药：带着脚镣起舞
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著名男高音歌唱家帕瓦罗蒂9月6日在意大利莫迪那寓所内逝世，死因是胰腺癌。医生曾指出帕瓦罗蒂的肥胖是导致其健康状况恶化的重要原因之一。此前，过度肥胖迫使帕瓦罗蒂告别了歌剧舞台，他自己也曾说过："作为世界顶尖的歌唱家，我只犯过一个错误，就是肥胖。"
WHO已明确认定肥胖是全球成年人最大的慢性疾病，肥胖也被列为世界四大医学社会问题之一。肥胖引起了许多严重疾病，如57%的2型糖尿病，30%的胆囊疾病，17%的冠心病，17%的高血压，14%的骨关节炎，11%的乳腺癌/子宫/结肠直肠癌等。
如果开发出一种能够根治肥胖症的药物，在“重磅炸弹”药物的诞生赶不上仿制药发展速度的今天，无疑将给制药公司创造一个令人欢欣鼓舞的利润增长点。大型制药公司目前开发出来的减肥药所产生的严重副作用已经遭到业界和大众的诟病。于是，一些医疗专家提出了质疑：将肥胖作为单一问题来看待的治疗方向是否走错了？
日前，辉瑞和百时美施贵宝宣布联合开发DGAT-1抑制剂，并对包括肥胖和糖尿病在内的代谢疾病展开研究。DGAT-1抑制剂的靶标是对脂肪产生和储存相当重要的一种酶，其所具有的与传统药物不同的作用机制引起了业界的关注。
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一场围绕减肥药创新的研发大战悄然间拉开了序幕。
潜力无穷的领域
一只神奇的减肥药物所蕴含的市场潜力，往往令大型制药公司垂涎欲滴，因此，虽然困难重重，但开发出安全有效的减肥药物已经成为一项至高无上的事业。究竟是什么原因使得这一梦想在奔向成功的过程中步履蹒跚、力不从心？许多医学专家认为，制药企业和肥胖患者行动的方向错了。
美国是全球最富有的国家和最大的药品市场，同时也是全球肥胖人数最多的国家。与此同时，肥胖已经成为一个全球性问题。WHO估计，2015年，全球成人肥胖患者将由目前的4亿人增加到7亿人。所有这些都意味着，全球有越来越多的人将面临心脏病、糖尿病和其它顽固性疾病的困扰。目前上市的减肥药确实不算少，但其中的大多数会产生一系列副作用。显然，疗效毋庸置疑却不能长期使用，已成为现有减肥药物的硬伤。
在副作用的影响下，全球减肥药市场的规模仅为每年10亿美元，远远低于预期。如果制药企业能研究出效果更好的减肥药物，减肥药市场将得到显著扩张。这就不难理解为何辉瑞和百时美施贵宝要携手对肥胖、糖尿病等代谢疾病展开研究的动机了，这一举动无疑是受到了经济利益的强大驱动。
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救命稻草
辉瑞和百时美施贵宝都亟需一只新的畅销药物来支撑它们的业绩，因为在不远的将来，辉瑞的降胆固醇药物立普妥将在2010年失去专利保护，百时美施贵宝的抗凝血剂波立维将在2011年遭遇同样的命运，仿制药将夺走这两只药物的辉煌。
研发减肥药是一个具有高风险、高赢利特点的领域。许多制药公司曾经尝试着开发和销售减肥药，但大多以失败而告终。最近的一个例子就是，虽然赛诺菲-安万特将其新研制的食欲抑制剂Acomplia称为“一只神奇的药物”，但在去年6月，这只药物却被美国FDA一个顾问委员会拒之门外。而此前Acomplia已经在欧洲获批上市。对减肥药的争议由此可见一斑。
曾经的失败者
翻开医疗史可以发现，遭到FDA拒绝的减肥产品比比皆是，有的境遇甚至更加糟糕。罗氏的奥利司他(Xenical，赛尼可)和雅培的西布曲明(Meridia)是目前最畅销的两只减肥药，但这两个药物都被发现有许多副作用，如Xenical能让患者的肠运动失去控制。最著名的是1997年，FDA将惠氏的减肥产品芬-芬(fen-phen，芬氟拉明)赶出了市场，因为该产品可能引发非常严重的心脏病。芬-芬事件由此引发了一大批产品责任诉讼案件，诉讼金额高达150多亿美元。
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开发一只好的减肥药面临挑战无数。现有的减肥药物有3种类型：减少身体对脂肪的吸收、抑制食欲和加快脂肪燃烧速度。参与美国医师协会制定治疗肥胖指导原则的Paul Shekelle博士在审查了所有上市的减肥药物之后，认定这3种类型的药物都会带来副作用，对患者来说是弊大于利的。“药物治疗的结果让人失望，每个病人平均每年仅能减掉几磅的体重，这不是人们所期望的每年能减掉30~40磅体重的结果。”Shekelle说。
方向错了？
加利福尼亚大学旧金山医学院的Robert Lustig博士认为，减肥远比人们目前所想的复杂得多，人体对减肥具有天然的抵御机制。“人体比我们自己聪明得多，当病人减少食物的摄入，人体马上减少能量消耗，因为人体感觉到马上要挨饿了。这就是我们看到减肥治疗前4~6个月，体重下降，尔后就进入了一个平台期的原因所在。”
Lustig还对制药巨头们与肥胖作斗争的方法提出了严厉的批评。“太多的减肥药物研究者把肥胖仅作为一个单一的问题来考虑。但是肥胖不是一种疾病或行为。肥胖是表现某一显性特征之群体。治疗肥胖不能千篇一律，我们需要针对不同病人采取个性化的诊断和治疗的方法。我希望制药企业能明白这一切。”
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新的希望
虽然辉瑞和百时美施贵宝之间的合作也不是一种个性化给药的治疗方法，但值得一提的是，其研究的方向与当前的减肥治疗方法有所不同。根据协议，辉瑞将负责治疗DGAT-1抑制剂项目的所有前期研发工作，此后两家公司将共同着手进行Ⅲ期临床试验以及随后的市场推广活动。
目前，DGAT-1抑制剂还处于研究的早期，即使其能首先完成这项竞赛摘取金牌，但究竟这种新的作用机制能否为减肥药市场闯开一条新路，只能等待时间来验证了。
与此同时，研发线上还有一些新药是被看好的。9月10日，Arena制药公司宣布其开发的减肥药Lorcaserin已经通过了一项决定性的安全性测试，此消息一公布，该公司的股票随即上涨了7%。Lorcaserin来自于减肥药的巨大灾星——芬氟拉明，两者的作用机制极其类似。但是，由于Lorcaserin除了作用于减少食欲的受体之外，还作用于其他至少两个以上的生物受体，因此安全性优于芬氟拉明。Arena制药公司称，该药不会像芬氟拉明那样引起心瓣膜疾病的副作用。
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哥伦比亚大学教授兼纽约肥胖研究中心主管Xavier Pi-Sunyer对Lorcaserin持有比较乐观的态度，他认为一旦获得美国FDA的批准，Lorcaserin潜力无穷。但他同时认为，6个月的安全性试验数据并不能消除他对Lorcaserin引起心瓣膜疾病的担心，而只有获得来自安全监督委员会的12个月安全性报告，他才会认为Lorcaserin引起心瓣膜疾病的副作用的风险显著降低。
除了Lorcaserin，还有分析家认为Alizyme公司的脂酶抑制剂Cetilistat和辉瑞的大麻素拮抗剂CP 945598也是目前较有潜力的在研肥胖药。Cetilistat将在2008年上市，其作用机制与Xenical类似，但比后者更容易耐受。由于Cetilistat并不作用于中枢系统，因此安全性较高，这也是非常具有卖点的。值得一提的是预计将在2009年上市的CP945598，其在辉瑞的强大营销攻略的帮助下，将对Acomplia构成最大的威胁。
在备受责问、压力重重的减肥药市场，这些在研新药能否刷新10亿美元市场规模这个数字，还要经历一段充满艰辛和考验的道路。
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植物减肥药
异军突起
芬氟拉明、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、氯苄雷司等传统减肥药都是化学合成药，因对人体有不同程度的副作用而遭到质疑。这推动了以天然植物原料为主要成分的新型植物减肥药近几年成为减肥药市场研究和销售的新亮点。预计今后几年，全球植物性减肥药市场将达50亿～100亿美元规模，年增长率将达6%～7%。
在国外，麻黄草、南美柯拉果、瓜拉那果、葫芦巴、中国金桔、柬埔寨藤黄、鞘蕊花、紫花首蓿、含“葡基甘露聚糖”的植物(魔芋、菊芋等)、甘薯提取物、瓜尔豆胶等植物已被发现具有明显抑制食欲或控制体重的作用，其提取物经动物实验证实均有良好的抑制食欲、控制体重增长的作用且十分安全。不过，某些植物虽能有效减肥，但仍有一定副作用，如麻黄草对心血管有副作用，还有些植物含有“马兜铃酸”，有急性肾毒性，不能随便使用。
我国的植物资源丰富，魔芋、菊芋、广西藤黄、葫芦巴、金桔、红薯纤维和首蓿等均可加工成为安全、无毒的新型绿色减肥产品。, http://www.100md.com(邵建国 王迪)