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酒精性肝炎治疗篇(上)
http://www.100md.com 2007年10月15日 《医药经济报》 2007.10.15
     酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)是酒精性肝病的慢性活动性改变,与肝功能衰竭和肝硬化的发生密切相关。由于发病机制复杂,目前尚无特效药物,现有多种措施主要源于动物实验研究,然而临床随机对照试验(randomised controlled trials,RCT)结果并不理想。本文仅从循证医学角度分析评估AH的治疗现状。

    戒酒和防治酒精依赖

    长期过量饮酒是AH发生和发展的前提条件,戒酒或减少饮酒量可促进肝病康复和改善其预后。因此,AH治疗的首要措施就是戒酒。

    AH同时伴有酒精依赖者的戒酒措施包括精神治疗和药物治疗两方面。健康宣教为简便易行的精神治疗方法,可由肝病科医师和接诊护士实施,具体措施包括:教育病人了解所患疾病的自然史、危害及演变常识,并介绍一些改变饮酒习惯及减少酒精依赖和戒断症状的方法。尽管这些措施比较简单,但其对部分AH患者减少饮酒量或者戒酒行之有效,且具有良好的费用效益比。
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    作为精神治疗的替代选择,一些病人可从戒酒药物治疗中获益。几项RCT和一篇Meta-分析显示,鸦片受体拮抗剂Acamprosate和Naltrexone(环丙甲羟二羟吗啡酮)具有减少饮酒频率和增加戒酒成功率的作用。Acamprosate为牛磺酸的衍生物,其戒酒作用与抑制谷氨酰胺的神经转运有关,该药耐受性良好(肝功能Child-Pugh C级患者例外)并且疗效可维持至停药后一年以上。传统戒酒药Disulfiram(戒酒硫)为乙醛脱氢酶的抑制剂,Meta-分析显示其疗效不肯定,且治疗顺应性差和有潜在肝毒性,故现已基本不用。

    营养支持治疗

    AH患者通常合并热量/蛋白质缺乏性营养不良,而营养不良又可加剧酒精性肝损伤。因此,AH患者宜给予富含优质蛋白和维生素B类、高热量的低脂软食,必要时适当补充支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。

    尽管早期的一些通过全胃肠外营养补充氨基酸的临床试验结果自相矛盾,然而最近开展的两项肠内营养治疗酒精性肝病的RCT研究结果令人鼓舞。第一个试验将35例重度营养不良的酒精性肝硬化患者随机分为肠内营养组和对照组,前者通过肠道内留置的鼻饲管补充2115Kcal/d的营养要素,后者则采用经口补充相等热量的食物。结果肠内营养组住院死亡率为12%,而对照组高达47%。有学者进而实施肠内营养与糖皮质激素对照治疗AH的RCT,共有71名重度AH患者参加此研究。激素组疗程 28天,而肠内营养组则相对较长,结果两组患者近期死亡率相近,随访1年肠内营养组死亡率(38%)低于激素组(61%),但两组之间尚无显著性差异(P=0.26)。至今这个试验仍在进行之中。
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    非特异性抗炎治疗

    糖皮质激素 在所有针对重症AH的临床治疗试验中,有关糖皮质激素的研究最多。皮质激素治疗目的在于阻断或封闭重症AH患者肝内存在的级联瀑布式放大的炎症反应,现知皮质激素的这一作用至少有部分是通过抑制NF-κB的转录活性来实现的。

    许多早期应用糖皮质激素的临床试验设计质量较差,通常包括不同程度和疾病分期的AH患者,甚至还有一些非AH病例,这些试验的多数结果显示糖皮质激素治疗无效,仅有两项针对那些预后很差的AH病例的RCT显示,激素有助于重症AH的防治,泼尼松龙(40mg/d×28d)能使其近期病死率从50%降至10%,入选病例主要为判别函数DF(discriminant function)≥32和/或伴有肝性脑病的AH患者。与一般性Meta-分析不同,最近有3位RCT作者公开了各自的研究数据,并对其中DF≥32伴有或无肝性脑病者进行Meta-分析,结果发现皮质激素可以显著改善病人的短期生存率,但能否延缓肝纤维化进展及改善长期生存率尚不明确。然而,激素治疗组患者死亡率仍然较高,特别是那些合并肾功能损害的患者;并且,合并急性感染、胃肠道出血、胰腺炎、血糖难以控制的糖尿病患者为应用皮质激素的禁忌症。为此,仍需积极寻找能够替代激素可有效治疗AH的药物。

    己酮可可碱 己酮可可碱(pentoxifyllin,PTX)是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,具有拮抗炎性细胞因子的作用,可降低TNF-α基因下游许多效应细胞因子的表达,而TNF-α在AH的发病中起着重要作用,血清TNF-α水平与AH患者死亡率呈正相关。最近有一项研究还发现年龄、肌苷水平和PTX治疗是与生存率相关的独立预测因素。随机TNF值并不是死亡率的预测因素,但试验中的两个干预组中均发现死亡者的TNF值明显高于存活组。因此PTX可以显著改善重症AH患者的短期生存率,并且几乎所有的生存率改善均与肝肾综合症发生率降低有关。提示PTX对重症AH特别是合并肝肾综合征患者具有很好的治疗效果,但在PTX成为AH的常规治疗方法之前,还需进行PTX与糖皮质激素联合治疗或用于对皮质激素有禁忌症的AH患者的临床试验。, 百拇医药(范建高 丁晓东)