同时抑制胆固醇吸收和合成——通往更低LDL-C靶目标的桥梁
冠心病患者强化降脂的治疗策略正方兴未艾,他汀的地位愈发显得不可动摇。然而,面对新的LDL-C靶目标,仅使用他汀并不能满足治疗的需求。在ESC2007年会的默沙东和先灵葆雅制药公司卫星会上,由荷兰阿姆斯特丹医学科学中心血管医学部John Kastelein教授和奥地利维也纳医科大学医学系Gerald Marer教授共同担任主席,以美国哈佛医学院Christopher Cannon教授、意大利米兰大学Alberico Catapano教授和法国Dijon的Michel Farnier教授的报告为中心,各国专家们结合临床证据进行了广泛讨论,强调了以降低LDL-C为核心的降脂策略,达到更低LDL-C靶目标的可能及与患者临床获益的关系,同时展望了通过抑制胆固醇吸收和合成两条途径以使LDL-C达标的前景。
LDL-C水平是心血管疾病的重要标志
动脉粥样硬化是以低密度脂蛋白(LDL)为中心的慢性炎症性疾病,也是冠心病最常见的发病原因。流行病学、临床实践、基因学和实验室研究均表明血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高与动脉粥样硬化及冠心病危险的升高有关。Michel Farnier教授表示,在心血管疾病中,目前采用的评价药物疗效的替代性终点为血压和血浆胆固醇水平,而LDL-C水平的降低可作为心血管事件发生危险减少的替代终点。
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在ACS二级预防控制试验中,主要心血管事件发生率的与LDL-C水平相关,降低LDL-C的水平可预示心血管事件的发生率降低。目前,所有的指南均强调LDL-C是有冠心病危险因素患者的主要治疗靶点。
根据不断增多的证据,指南的推荐目标也在发生变化。2003欧洲三方工作组冠心病预防指南中对于血脂控制的建议为,一般群体:LDL-C<115 mg/dl,总胆固醇<190 mg/dl;患临床心血管疾病者LDL-C<100 mg/dl,总胆固醇 <175 mg/dl。Gerald Marer教授认为这个目标太高,目前很多指南已经降低了靶目标,尤其是对于有高危因素的心血管疾病如糖尿病患者等,包括美国糖尿病学会(ADA)、美国心脏学会(AHA)、美国心脏病学学会(ACC)等组织都进行了修改,强调糖尿病患者LDL-C需要低于70 mg/dl或77 mg/dl(2 mmol/L),才有益于心血管疾病预防,无心血管疾病的糖尿病患者则需要<100 mg/dl。
LDL-C和HDL-C——降脂治疗的十字路口
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Framingham心脏研究4年的随访结果表明,在50~70岁的男性受试者中,异常水平的LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)同为冠心病的危险因素。另有研究表明吸烟、久坐、肥胖、有胰岛素抵抗或糖尿病、高甘油三酯血症以及慢性炎症的患者一般有低水平的HDL-C。因此,升高HDL-C成为降脂治疗的另一条思路。
Alberico Catapano教授指出,目前增加HDL-C的治疗策略包括烟酸+前列腺素D2抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、载脂蛋白A1/Aop A1 Milano变异体、载脂蛋白A1模拟肽、PPAR拮抗剂等。烟酸可升高HDL-C,但不良反应限制了它的应用。而去年CETP抑制剂研究的失败结果则使专家们对于HDL-C产生了很多思考,HDL是更为复杂的蛋白,药物升高的HDL-C是否具有正常功能?是否在升高HDL-C的同时引发了其他相互作用?对此,目前尚无定论。
Gerald Marer教授的观点是,如果LDL-C已经尽可能降低了,但患者仍发生心血管事件,并且此时患者又有低水平的HDL-C,则可尝试升高HDL-C的方法。但首要目标是将LDL-C尽可能降低。
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ESC、英国和美国的降脂指南也均强调LDL-C仍为主要的治疗靶点,高危患者靶目标为:ESC<97mg/dl(ESC2007更新);ESC/EASD(糖尿病和冠心病)<70 mg/dl;英国<77 mg/dl;美国<70 mg/dl。HDL-C目前并不是治疗靶点,其水平低于理想水平可作为危险增加的指征。因此,未来脂质控制的方向是继续重点降低LDL-C。
降低LDL-C可获得更多心血管益处
LRC-CPPT和NHLBI等一系列冠心病二级预防试验以及有关冠心病一级预防和二级预防试验的荟萃分析均表明降低LDL-C水平能够减少心血管事件及减缓疾病进展。胆固醇治疗试验(CTT)的研究者进行的荟萃分析也表明,LDL-C每降低1 mmol/L(40 mg/dl),5年随访的主要血管事件发生率将降低21%。REVERSAL研究则表明,LDL-C水平与冠状动脉粥样硬化斑块体积相关,强化降脂治疗能够阻止动脉粥样硬化的进展。
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Christopher Cannon教授强调,降脂的益处主要来自于LDL-C的降低。根据目前的证据,美国国家胆固醇教育计划(NCEP)指南委员会ATP Ⅲ建议,高危患者如冠心病或糖尿病患者的LDL-C目标值为<100 mg/dl,而极高危患者如近期有急性冠脉综合征或患有缺血性心血管疾病合并糖尿病等患者其LDL-C水平低于70 mg/dl是理想的治疗选择。欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲糖尿病研究学会(ESAD)新指南也建议,糖尿病和并发心血管疾病的患者其心血管事件二级预防的LDL-C目标应低于70 mg/dl,无心血管并发症的糖尿病患者其一级预防应低于97 mg/dl。治疗对预后影响的大型试验心肌梗死溶栓试验(PROVE IT-TIMI 22)比较了标准剂量的他汀与高剂量他汀强化治疗的差别,结果表明,标准剂量可使LDL-C中位值达到<100 mg/dl的靶目标,而采用高剂量他汀的更强化的治疗策略则可使LDL-C靶目标接近70 mg/dl,其死亡和主要心血管事件风险额外降低了16%,该研究提供了70 mg/dl的靶标优于100 mg/dl的临床试验证据。
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在本次会议中专家们认为,为了预防冠心病或逆转动脉粥样硬化进展一般需要使LDL-C降低至少50%,因此这一目标将来还有可能变得更低例如低于50 mg/dl。
降脂效果和他汀治疗进展
Alberico Catapano教授指出,羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类在降脂治疗中的益处已在很多大型、随机、安慰剂对照的临床试验得到证实。其在有或无冠脉疾病且有不同胆固醇水平的患者中能够显著降低死亡或心血管事件发生危险。在4S和HPS试验中,辛伐他汀可使冠心病和糖尿病患者的冠脉事件分别降低42%(4S)和27%(HPS)。包括90000多例患者的CTT荟萃分析发现,随访5年时冠心病死亡或心肌梗死的危险降低了23%(P<0.0001),各种主要心血管事件的发生危险降低21%(P<0.0001),并且试验的各个亚组患者都获得了持续益处。
尽管如此,在一项冠心病二级预防的注册研究中,对6014例澳大利亚患者进行他汀单药治疗的结果却表明,患者治疗后LDL-C平均水平为126 mg/dl(3.3 mmol/L),69.2%患者其LDL-C>100 mg/dl,即10例患者中有7例未达到100 mg/dl的治疗目标。本届ESC最新发布的亚洲REALITY研究结果也表明,大约有2/3的胆固醇升高的糖尿病患者和4/5的冠心病患者接受他汀单药治疗未能达标。Gerald Marer教授指出,该研究表明他汀单药治疗可能尚不足以使血脂达标。
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另外,对81859例患者进行的荟萃分析表明,他汀和非他汀治疗随访5年的回归曲线相似,并且二者LDL-C下降和冠心病事件的减少均为1:1的关系。这项分析明确表明,他汀减少冠心病事件发生危险的作用在降低LDL-C以外可能并无额外益处。
尽管他汀治疗已经取得了很大成功,但血脂控制的现状仍不尽如人意,尤其有高危因素的患者达标率很低,他汀联合另一种不同作用机制的药物进行治疗已被提上了日程。
胆固醇吸收和合成的补偿机制
Michel Farnier教授认为他汀治疗未能达到LDL-C推荐目标的原因之一可能是由于体内存在胆固醇平衡的补偿机制。胆固醇平衡是由肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成维持的,小肠刷状缘的蛋白NPC1L1在固醇类脂质代谢途径中起重要作用,是肠道吸收固醇类脂质尤其是胆固醇的关键蛋白质,而ABCG5/GB则涉及肝脏合成的胆固醇的分泌并与他汀的降脂反应相关。
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研究表明,对他汀反应不良的患者通常胆固醇合成的基础水平较低而胆固醇吸收却增加。例如,阿托伐他汀20 mg和80 mg使胆固醇合成分别降低69%和76%,但却使胆固醇吸收增加48%和71%。
另一方面,通过特异性抑制NPC1L1则可抑制胆固醇的肠道吸收,还将影响甾醇分泌和内源性胆固醇合成以及含载脂蛋白B的脂蛋白的体内代谢而导致胆固醇合成的增加。因此,同时抑制2个主要的胆固醇代谢途径有可能产生对LDL-C的更强抑制。
如何达到更低的LDL-C靶目标?
除他汀类外,降低LDL-C的药物还包括鲨烯合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、反义药物(载脂蛋白B100抑制剂)、PCSK9抑制剂等。
Gerald Marer教授指出,他汀强化治疗一般分三步进行,剂量逐次加倍,而LDL-C水平每次仅降低6%,经三步加倍剂量共可再降低18%,但如果采用他汀联合胆固醇吸收抑制剂的方案,只需一步就可使LDL-C在他汀治疗基础上再额外降低25%。在临床实践中,他汀与胆固醇吸收抑制剂联合使用代表了一种治疗的进步,药物的协同作用能够使LDL-C更好地达标并获得更多临床益处。
John Kastelein教授介绍了最近的几个随机临床试验,表明他汀联合胆固醇吸收抑制剂能使更多患者的LDL-C达标,尤其是冠心病和糖尿病患者,能有更多的患者达到<100 mg/dl或<70 mg/dl的目标,且较任何一个他汀单药治疗(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)都更有效。期待这种新的治疗方案能够早日面世,以使更多患者获益!, 百拇医药
LDL-C水平是心血管疾病的重要标志
动脉粥样硬化是以低密度脂蛋白(LDL)为中心的慢性炎症性疾病,也是冠心病最常见的发病原因。流行病学、临床实践、基因学和实验室研究均表明血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高与动脉粥样硬化及冠心病危险的升高有关。Michel Farnier教授表示,在心血管疾病中,目前采用的评价药物疗效的替代性终点为血压和血浆胆固醇水平,而LDL-C水平的降低可作为心血管事件发生危险减少的替代终点。
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在ACS二级预防控制试验中,主要心血管事件发生率的与LDL-C水平相关,降低LDL-C的水平可预示心血管事件的发生率降低。目前,所有的指南均强调LDL-C是有冠心病危险因素患者的主要治疗靶点。
根据不断增多的证据,指南的推荐目标也在发生变化。2003欧洲三方工作组冠心病预防指南中对于血脂控制的建议为,一般群体:LDL-C<115 mg/dl,总胆固醇<190 mg/dl;患临床心血管疾病者LDL-C<100 mg/dl,总胆固醇 <175 mg/dl。Gerald Marer教授认为这个目标太高,目前很多指南已经降低了靶目标,尤其是对于有高危因素的心血管疾病如糖尿病患者等,包括美国糖尿病学会(ADA)、美国心脏学会(AHA)、美国心脏病学学会(ACC)等组织都进行了修改,强调糖尿病患者LDL-C需要低于70 mg/dl或77 mg/dl(2 mmol/L),才有益于心血管疾病预防,无心血管疾病的糖尿病患者则需要<100 mg/dl。
LDL-C和HDL-C——降脂治疗的十字路口
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Framingham心脏研究4年的随访结果表明,在50~70岁的男性受试者中,异常水平的LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)同为冠心病的危险因素。另有研究表明吸烟、久坐、肥胖、有胰岛素抵抗或糖尿病、高甘油三酯血症以及慢性炎症的患者一般有低水平的HDL-C。因此,升高HDL-C成为降脂治疗的另一条思路。
Alberico Catapano教授指出,目前增加HDL-C的治疗策略包括烟酸+前列腺素D2抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、载脂蛋白A1/Aop A1 Milano变异体、载脂蛋白A1模拟肽、PPAR拮抗剂等。烟酸可升高HDL-C,但不良反应限制了它的应用。而去年CETP抑制剂研究的失败结果则使专家们对于HDL-C产生了很多思考,HDL是更为复杂的蛋白,药物升高的HDL-C是否具有正常功能?是否在升高HDL-C的同时引发了其他相互作用?对此,目前尚无定论。
Gerald Marer教授的观点是,如果LDL-C已经尽可能降低了,但患者仍发生心血管事件,并且此时患者又有低水平的HDL-C,则可尝试升高HDL-C的方法。但首要目标是将LDL-C尽可能降低。
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ESC、英国和美国的降脂指南也均强调LDL-C仍为主要的治疗靶点,高危患者靶目标为:ESC<97mg/dl(ESC2007更新);ESC/EASD(糖尿病和冠心病)<70 mg/dl;英国<77 mg/dl;美国<70 mg/dl。HDL-C目前并不是治疗靶点,其水平低于理想水平可作为危险增加的指征。因此,未来脂质控制的方向是继续重点降低LDL-C。
降低LDL-C可获得更多心血管益处
LRC-CPPT和NHLBI等一系列冠心病二级预防试验以及有关冠心病一级预防和二级预防试验的荟萃分析均表明降低LDL-C水平能够减少心血管事件及减缓疾病进展。胆固醇治疗试验(CTT)的研究者进行的荟萃分析也表明,LDL-C每降低1 mmol/L(40 mg/dl),5年随访的主要血管事件发生率将降低21%。REVERSAL研究则表明,LDL-C水平与冠状动脉粥样硬化斑块体积相关,强化降脂治疗能够阻止动脉粥样硬化的进展。
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Christopher Cannon教授强调,降脂的益处主要来自于LDL-C的降低。根据目前的证据,美国国家胆固醇教育计划(NCEP)指南委员会ATP Ⅲ建议,高危患者如冠心病或糖尿病患者的LDL-C目标值为<100 mg/dl,而极高危患者如近期有急性冠脉综合征或患有缺血性心血管疾病合并糖尿病等患者其LDL-C水平低于70 mg/dl是理想的治疗选择。欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲糖尿病研究学会(ESAD)新指南也建议,糖尿病和并发心血管疾病的患者其心血管事件二级预防的LDL-C目标应低于70 mg/dl,无心血管并发症的糖尿病患者其一级预防应低于97 mg/dl。治疗对预后影响的大型试验心肌梗死溶栓试验(PROVE IT-TIMI 22)比较了标准剂量的他汀与高剂量他汀强化治疗的差别,结果表明,标准剂量可使LDL-C中位值达到<100 mg/dl的靶目标,而采用高剂量他汀的更强化的治疗策略则可使LDL-C靶目标接近70 mg/dl,其死亡和主要心血管事件风险额外降低了16%,该研究提供了70 mg/dl的靶标优于100 mg/dl的临床试验证据。
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在本次会议中专家们认为,为了预防冠心病或逆转动脉粥样硬化进展一般需要使LDL-C降低至少50%,因此这一目标将来还有可能变得更低例如低于50 mg/dl。
降脂效果和他汀治疗进展
Alberico Catapano教授指出,羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类在降脂治疗中的益处已在很多大型、随机、安慰剂对照的临床试验得到证实。其在有或无冠脉疾病且有不同胆固醇水平的患者中能够显著降低死亡或心血管事件发生危险。在4S和HPS试验中,辛伐他汀可使冠心病和糖尿病患者的冠脉事件分别降低42%(4S)和27%(HPS)。包括90000多例患者的CTT荟萃分析发现,随访5年时冠心病死亡或心肌梗死的危险降低了23%(P<0.0001),各种主要心血管事件的发生危险降低21%(P<0.0001),并且试验的各个亚组患者都获得了持续益处。
尽管如此,在一项冠心病二级预防的注册研究中,对6014例澳大利亚患者进行他汀单药治疗的结果却表明,患者治疗后LDL-C平均水平为126 mg/dl(3.3 mmol/L),69.2%患者其LDL-C>100 mg/dl,即10例患者中有7例未达到100 mg/dl的治疗目标。本届ESC最新发布的亚洲REALITY研究结果也表明,大约有2/3的胆固醇升高的糖尿病患者和4/5的冠心病患者接受他汀单药治疗未能达标。Gerald Marer教授指出,该研究表明他汀单药治疗可能尚不足以使血脂达标。
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另外,对81859例患者进行的荟萃分析表明,他汀和非他汀治疗随访5年的回归曲线相似,并且二者LDL-C下降和冠心病事件的减少均为1:1的关系。这项分析明确表明,他汀减少冠心病事件发生危险的作用在降低LDL-C以外可能并无额外益处。
尽管他汀治疗已经取得了很大成功,但血脂控制的现状仍不尽如人意,尤其有高危因素的患者达标率很低,他汀联合另一种不同作用机制的药物进行治疗已被提上了日程。
胆固醇吸收和合成的补偿机制
Michel Farnier教授认为他汀治疗未能达到LDL-C推荐目标的原因之一可能是由于体内存在胆固醇平衡的补偿机制。胆固醇平衡是由肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成维持的,小肠刷状缘的蛋白NPC1L1在固醇类脂质代谢途径中起重要作用,是肠道吸收固醇类脂质尤其是胆固醇的关键蛋白质,而ABCG5/GB则涉及肝脏合成的胆固醇的分泌并与他汀的降脂反应相关。
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研究表明,对他汀反应不良的患者通常胆固醇合成的基础水平较低而胆固醇吸收却增加。例如,阿托伐他汀20 mg和80 mg使胆固醇合成分别降低69%和76%,但却使胆固醇吸收增加48%和71%。
另一方面,通过特异性抑制NPC1L1则可抑制胆固醇的肠道吸收,还将影响甾醇分泌和内源性胆固醇合成以及含载脂蛋白B的脂蛋白的体内代谢而导致胆固醇合成的增加。因此,同时抑制2个主要的胆固醇代谢途径有可能产生对LDL-C的更强抑制。
如何达到更低的LDL-C靶目标?
除他汀类外,降低LDL-C的药物还包括鲨烯合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、反义药物(载脂蛋白B100抑制剂)、PCSK9抑制剂等。
Gerald Marer教授指出,他汀强化治疗一般分三步进行,剂量逐次加倍,而LDL-C水平每次仅降低6%,经三步加倍剂量共可再降低18%,但如果采用他汀联合胆固醇吸收抑制剂的方案,只需一步就可使LDL-C在他汀治疗基础上再额外降低25%。在临床实践中,他汀与胆固醇吸收抑制剂联合使用代表了一种治疗的进步,药物的协同作用能够使LDL-C更好地达标并获得更多临床益处。
John Kastelein教授介绍了最近的几个随机临床试验,表明他汀联合胆固醇吸收抑制剂能使更多患者的LDL-C达标,尤其是冠心病和糖尿病患者,能有更多的患者达到<100 mg/dl或<70 mg/dl的目标,且较任何一个他汀单药治疗(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)都更有效。期待这种新的治疗方案能够早日面世,以使更多患者获益!, 百拇医药