复发转移性结直肠癌化疗进展
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复发转移性结直肠癌的主要治疗手段仍然是化疗,标准化疗方案也逐渐明确。2007年复发转移性结直肠癌治疗的最新进展主要集中在间歇化疗和序贯化疗的应用和多学科综合治疗上,还包括分子生物学研究成果在临床上的应用等,这些进一步使患者生存期延长,生活质量改善。本文就此进行综述。
药物研究:不断推陈出新
氟尿嘧啶及其衍生物
氟尿嘧啶(5-FU)一直是结直肠癌治疗最主要的药物,它与亚叶酸钙(CF)联合应用,疗效明显提高,是晚期结直肠癌的基础治疗。de Gramont采用部分连续静脉滴注5-FU的方式对患者进行治疗,除手足综合征增加外,血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。AIO方案(CF 500 mg/m2 2小时静滴,随后5-FU 2.6 g/m2 持续静滴24 小时)强调5-FU持续静滴,患者中位生存期达16.9个月,比以往的Mayo方案(CF 200 mg/m2 ,5-FU 425 mg/m2 ,第1~5天)延长了近6个月。
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卡培他滨是一种口服氟嘧啶制剂,与Mayo方案治疗的中位总生存期相似(12~13个月),但卡培他滨组客观有效率更高,且口腔溃疡和骨髓抑制减少,但手足综合征发生率升高。
由于卡培他滨疗效较好,靶向性强,不良反应轻微,更适合作为晚期结直肠癌老年患者的首选药物。路直美等观察卡培他滨对提高复发转移的老年晚期结直肠癌患者生活质量的作用。结果显示,36%患者生活质量改善,41%生活质量稳定。这表明卡培他滨对提高和稳定晚期结直肠癌患者生活质量作用明显。
S-1是一种新型的氟嘧啶衍生物口服制剂,包括替加氟及两个调节剂吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西(Oxo)。该类制剂可增强口服氟嘧啶制剂的临床优点,并减少胃肠道毒性。
S-1单药治疗能获得35%以上的近期疗效,这是一个值得关注的成果。我科进行的S-1联合奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌的Ⅰ期临床试验显示了良好的治疗效果,患者对毒副反应可以耐受,中位肿瘤进展时间(mTTP)长达12个月。Ⅱ期临床试验即将开始,期待获得满意的疗效。
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雷替曲塞也是最近研究的一个热点。王佳蕾报告了比较雷替曲塞或5-FU联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的前瞻性研究。试验组(雷替曲塞+奥沙利铂)和对照组(亚叶酸钙+5-FU+奥沙利铂)有效率分别为29.1%和17%,疾病控制率分别为77.7%和63%,中位疾病进展时间为8.7个月 和7.2个月。两组患者生活质量无明显差别。雷替曲塞联合奥沙利铂方案是治疗晚期复发转移性结直肠癌有效的姑息治疗方案,其有效率明显高于传统的5-FU/CF联合奥沙利铂方案。
伊立替康
伊立替康(CPT-11)是近年来发现的对转移性结直肠癌有明显治疗作用的化疗药物之一。两项随机临床研究显示,CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌,患者中位总生存期较最佳支持治疗提高2~3个月。
Saltz试验和Douillard试验(V303试验)比较CF/5-FU±CPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效。结果显示,两组有效率、中位无进展生存期和总生存期均存在显著差异。美国已批准IFL(CPT-11/5-FU/LV)方案为治疗晚期结直肠癌的标准方案。
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EORTC 40 986试验采用持续静脉滴注CF/5-FU的AIO方案(每周方案)联合CPT-11治疗晚期结直肠癌,试验组为CPT-11+CF/5-FU,对照组为CF/5-FU。结果显示,试验组和对照组的中位无进展生存期分别为8.8个月和6.3个月,中位总生存期分别为20.1个月和16.9个月,提示含CPT-11的单周联合方案可明显延长中位无进展生存期。改良的5-FU输注方法(5-FU 2 g/m2+CF 500 mg/m2)可明显提高疗效,延长中位生存期。考虑到静脉持续滴注5-FU的方式优于静脉注射,目前均普遍采用FOLFIRI方案(CPT-11+5-FU/LV)替代静脉推注方式的IFL方案。
奥沙利铂
奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的疗效已得到肯定,特别是联合5-FU/LV疗效明显提高。de Gramont 等比较奥沙利铂联合CF/5-FU(FOLFOX4)与单用CF/5-FU的疗效,其有效率分别为50%和22%,中位无进展生存期分别为9.0个月和6.2个月,显示奥沙利铂联合方案组疗效明显优于对照组。
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Grothey等报告奥沙利铂+CF/5-FU的随机试验, 联合方案采用FOLFOX方案,对照组单用CF/5-FU。联合治疗组的有效率和无进展生存时间均优于对照组,但总生存期无明显差异。尽管无生存优势,但奥沙利铂在5-FU/LV基础上改善了疗效并延长了无进展生存时间,目前被用于晚期结直肠癌一线治疗。
用药选择:需要灵活机动
联合用药
GONO研究比较了CPT-11、奥沙利铂及 5-FU/LV三药联合方案与CPT-11+5-FU/LV两药联合方案作为转移性结直肠癌一线治疗的有效率及对生存的影响。结果表明,三药方案能显著提高有效率和转移灶的根治性切除率,延长无进展生存时间及总生存期,并且毒性反应可以控制。对于体质好、有希望通过接受强力化疗缩小病灶后接受手术的患者可以推荐该方案。
序贯治疗
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GERCOR试验比较了奥沙利铂和CPT-11联合方案序贯应用的效果,以确定哪一种方案的优先应用更有利。结果显示,CPT-11-奥沙利铂组的中位生存期为21.5个月,奥沙利铂-CPT-11组为20.6个月,两种化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。初始选择取决于患者具体情况,对有基础神经病变者,选择以CPT-11为主的联合方案;对有基础肠道功能障碍,特别是术后肠功能紊乱者,以奥沙利铂为主的联合方案更为安全。一项荟萃分析显示,晚期结直肠癌患者的总生存期与接受这三种药物治疗的比例有关。
2007年的另一个亮点就是单药序贯治疗。CAIRO研究采用卡培他滨- CPT-11-卡培他滨/奥沙利铂的序贯方案与联合化疗方案(卡培他滨/CPT-11-卡培他滨/奥沙利铂)进行比较。结果发现毒副反应在联合方案组略高,而疗效和总生存期无明显差异,在提高生活质量方面,单药序贯治疗有一定优势。
间歇性治疗
治疗-休息-再治疗或者诱导-维持或暂停-再诱导的方式可以减少患者对化疗的相关毒副反应,提高其耐受性及生活质量。de Gramont设计了OPTIMOX1(FOLFOX7使用6 周期,换用LV/5-FU直至疾病进展,进展后再用FOLFOX7方案)方案,通过打打停停的方法减少奥沙利铂的外周神经毒性。后来他又设计了OPTIMOX2方案(FOLFOX7使用6周期后暂停化疗,直至肿瘤进展至治疗前大小时再用FOLFOX7方案),并将其与OPTIMOX1进行对比研究。两组有效率分别为56%和53%,中位无进展生存时间分别为36周和28 周,中位疾病控制时间分别为41周和36周,总生存期分别为26个月与19个月。初步分析显示,采用LV/5-FU维持治疗可延长患者无进展生存时间。
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Labianca报告了一项有关间歇或持续使用FOLFIRI方案的多中心临床研究结果。间歇FOLFIRI组(用药2个月休息2个月)和持续FOLFIRI组有效率分别为29%和35%,中位无进展生存时间分别为8.8个月和7.3个月,总生存期分别为16.9 个月和17.6 个月。化疗期间两组毒性反应相似。结果显示,间歇FOLFIRI方案与持续FOLFIRI方案在改善生存方面相似,但可减少治疗费用,减轻化疗带来的不适。
多学科综合治疗
直肠癌全身化疗联合放疗可以获得良好的疗效。马剑波等将术后局部复发的直肠癌患者随机分为单纯常规放射治疗组,常规放射治疗后化疗(序贯组)和常规照射40 Gy后行三维适形放疗+同步化疗(适形同步组)。结果显示,三维适行放疗+同步化疗可以延长术后复发直肠癌患者的生存期,证明综合治疗方式有效。
基础研究:为个体化治疗提供依据
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近年来分子水平的研究成果显著,尤其是对多药耐药的研究拓宽了化疗的临床应用。曹玉华等的研究显示,胸苷酸合成酶(TS)、切除修复交叉蛋白(ERCC1)分别为提示5-FU、奥沙利铂耐药的指标,表皮生长因子受体(EGFR)是西妥昔单抗(C225)的作用靶点。研究证实:⑴ ERCC1和EGFR在结直肠癌中的表达显著高于正常组织;⑵ ERCC1在高中分化腺癌中的表达显著高于低分化腺癌;⑶ TS及EGFR在有淋巴结转移和临床分期为Ⅲ、Ⅳ期患者中表达显著高于正常者。
ERCC1与TS表达之间存在正相关,可能反映了肿瘤细胞中的DNA复制及损伤修复活性的协调一致性。在相关基因突变和表达方面的研究将为个体化治疗提供可靠的依据。
5-FU联合细胞毒药物的临床应用和分子靶向药物的开发,在短短的几年内使晚期结直肠癌的治疗有了巨大进步。更多新型药物的应用以及药物基因遗传学指导下的个体化治疗的应用,必将给结直肠癌治疗带来新的希望。
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海峡两岸消化论坛即将召开
本次论坛将于今年11月16-18日在厦门召开。届时,我国大陆、台湾、香港、澳门及部分亚太地区消化病学和消化内镜的权威专家们将报告消化疾病领域的最新进展和发展动态。诚邀各地消化疾病学界的同仁踊跃参加。详细内容请登陆http://www.xmdigest.com。
联系人:厦门市厦门大学消化疾病研究所办公室苏文敏、刘明
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