肝癌分子靶向治疗研究新进展
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原发性肝癌是我国高发常见的恶性肿瘤,晚期患者的治疗棘手。近年来,分子靶向药物开始试用于治疗晚期肝癌,个别药物取得了突破性进展,这方面的内容也成为2007年CSCO年会的热点之一。
分子靶向药物主要包括表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物和多激酶抑制剂。现将这些药物治疗晚期肝癌的研究进展简要介绍如下。
表皮生长因子受体抑制剂
作用于表皮生长因子受体(EGFR)的靶向药物目前主要包括大分子的单克隆抗体(如西妥昔单抗、尼妥珠单抗)和小分子的化合物(如吉非替尼、厄罗替尼)。
临床上试用吉非替尼治疗肝癌的初步结果不佳,还需再观察。在美国东部肿瘤协作组(ECOG)E1203研究中,31例无法手术的晚期肝癌患者接受了吉非替尼治疗。在中位随访了13.2个月后,患者的中位无进展生存(PFS)期和中位生存期分别为2.8个月和6.5个月,无完全缓解(CR),1例部分缓解(PR),7例疾病稳定(SD)。该研究因未达到预期目标(4.5个月PFS率达63%)而停止了进一步研究。
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临床研究显示,厄罗替尼对肝癌有一定的治疗作用,其单药或联合其他药物治疗肝癌均值得进一步研究。一项厄罗替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究显示,38例无法手术的晚期肝癌患者在接受厄罗替尼治疗后,12例(32%)在6个月时仍没有出现肿瘤进展,其中3例(8%)达到PR并分别维持了2、10、11个月,19例(50%)病情稳定(SD),中位疾病进展时间(TTP)为3.2个月,中位生存期为13月。
目前只有西妥昔单抗单药治疗肝癌的研究,而西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的成功经验启发我们:只有在与化疗联合使用时,西妥昔单抗的效果才比较好,因此,未来应进一步开展西妥昔单抗联合新型细胞毒药物如奥沙利铂、吉西他滨和卡培他滨等治疗肝癌的研究。Zhu等用西妥昔单抗单药治疗了30例晚期肝癌患者,无CR及PR,5例SD,所有患者的中位PFS期仅41天,中位生存期为157天,但患者耐受性良好。Gruenwald等的Ⅱ期临床研究纳入了32例患者。在27例可评价疗效的患者中,12例(44.4%)SD,并持续8周。所有患者的中位TTP为8周,SD患者和进展患者的TTP分别为22.5周和6.5周。该研究还发现,P21和P27(两种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制蛋白)的增加与TTP延长相关。进一步的研究将明确P21和P27是否可作为肿瘤反应的早期分子标记,用来选择对西妥昔单抗治疗的优势人群。
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古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。初步结果显示,5例可评价疗效的患者治疗后均存活1年以上,目前3例仍存活,其中1例正在等待肝移植手术,2例正过着高质量的生活。
抗血管生成制剂
肝癌是典型的富血管肿瘤,抗肿瘤血管生成对于肝癌治疗具有很大的实用性。
贝伐单抗 在贝伐单抗单药治疗晚期肝癌方面,Schwartz等报告,13例晚期肝癌患者接受贝伐单抗单药治疗,2例PR,9例SD超过4个月,其中1例患者SD时间维持了12.7个月。Malka等的一项Ⅱ期临床研究显示,30例晚期肝癌患者接受贝伐单抗治疗,在24例可评估疗效的患者中,3例PR,13例SD,其中7例SD超过16周。
贝伐单抗联合化疗也是目前晚期肝癌的治疗热点。Zhu等应用GEMOX-B方案治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究共纳入33例患者,其中30例可评估疗效,有效率为20%,另外27%的患者SD,中位生存期为9.6个月,中位PFS期为5.3个月,3个月和6个月的PFS率分别为70%与48%。Sun等采用XELOX方案联合贝伐单抗治疗了30例进展期肝癌患者,平均治疗8个周期,3例PR,21例SD,平均PFS期为5.4个月,3个月和6个月的PFS率分别为70%和40%。
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在分子靶向药物联合治疗方面,Thomas等报告了贝伐单抗联合厄罗替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究结果:目前已入组29例晚期肝癌患者,在27例可评估的患者中,1例经治疗达到经确认的CR,5例PR(其中4例经确认),9例患者SD超过16周。该研究还在进行之中。
沙利度胺 Fazio等用沙利度胺(200 mg/d,持续口服)治疗了19例晚期肝癌患者,半年PFS率达到41%,最常见的2/3度毒性反应为便秘(50%)和嗜睡(18%)。
Chuah等的一项沙利度胺治疗晚期肝癌的多中心Ⅱ期临床研究共纳入了37例患者,沙利度胺用量从100 mg/d开始,每周增加100 mg,根据个体耐受性,最大剂量可增至800 mg/d(平均用量为400 mg/d)。结果显示,PR 1例,SD 6例,最常见不良反应为嗜睡(84%)和乏力(73% )。
Chiou等在对接受沙利度胺治疗的42例肝癌患者的资料进行回顾性分析后,认为沙利度胺有可能对早期、肿块直径较小的肝癌具有较好的疗效,特别是合并有肝硬化基础疾病的,并推荐以200 mg/d的剂量长期维持治疗。
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综上所述,沙利度胺对肝癌确有一定的治疗作用,耐受性较好,未来应进一步观察其联合其他化疗药物或分子靶向药物的疗效。
多激酶抑制剂
索拉非尼 在索拉非尼的Ⅰ期临床试验中,Strumberg等在晚期肝癌患者中观察到1例经确认的PR患者。在另外一项索拉非尼联合多柔比星治疗晚期肿瘤的Ⅰ期临床研究中,4例肝癌患者治疗的结果为SD,并且SD维持的时间均达到1年以上。
美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心Abou-Alfa牵头进行的一项国际多中心Ⅱ期临床研究共纳入了147例晚期肝癌患者。在137例可评估的患者中,PR 3例(2.2%),轻微缓解(MR)5例(5.8%),SD≥16周46例(33.6%),中位TTP与总生存期分别为4.2个月与9.2个月。该研究还发现,肿瘤细胞磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)水平高者对索拉非尼应答好,治疗前肿瘤表达高水平pERK者的TTP也较长,提示pERK可能是索拉非尼有效的一种生物标志物。另外,值得提出的是,部分患者虽然肿瘤在缓慢、持续增大,但肿瘤中心已出现明显坏死区域并且增大,这给传统肿瘤治疗评价体系提出了新的问题。
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SHARP研究显示,索拉非尼组和对照组的中位生存期分别为10.1个月和7.9个月,症状进展时间(TTSP)无显著性差异,TTP分别为5.5个月和2.8个月,疾病控制率(DCR)分别为43%和32%。索拉非尼是第一个可以改善晚期肝癌生存期的药物,鉴于目前对于晚期肝癌还没有一个标准的治疗药物,该研究的结果意义重大,而索拉非尼将被确立成为晚期肝癌一线标准治疗。
一项正在亚太地区进行的多中心Ⅲ期临床研究(11849 Oriental研究),旨在探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌的治疗情况,现已知道获得了与SHARP研究一致的结果,最终数据不久将发表。
目前正在进行中的研究有:在日本进行的比较TACE后加索拉非尼与TACE后加安慰剂的Ⅲ期临床研究,以及比较索拉非尼联合多柔比星与多柔比星单药治疗晚期肝癌的前瞻性随机对照研究(Global study 11546)等。
舒尼替尼 Zhu等的一项舒尼替尼治疗进展期肝癌的Ⅱ期临床研究显示,在自2006年2月入组的19例患者中,PR 1例,超过12周SD 8例,目前还有8例正在继续接受治疗,且患者对舒尼替尼的耐受性良好。上述初步研究结果提示,舒尼替尼具有一定的抗肝癌活性,值得进一步研究。
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肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统,因此针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤的进展。SHARP研究的结果也证实了多靶点抑制剂的良好效果,因此联合不同作用途径和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要的研究方向。未来应重点研究不同分子靶向药物之间的互相联合,如多激酶抑制剂索拉非尼联合抗血管形成药物(贝伐单抗、重组人血管内皮抑素及沙利度胺)或EGFR抑制剂(西妥昔单抗及尼妥珠单抗),或者分子靶向药物联合新型细胞毒化疗药物(如吉西他滨、奥沙利铂及卡培他滨),通过规范的临床试验明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等,寻求治疗晚期肝癌的高效方案。
另外,针对个体差异和遗传多态性的存在,就像目前已经在进行的许多研究一样,应该积极寻找可以预测不同分子靶向药物疗效的分子生物学标记,找准靶点、选对患者,对特定的肿瘤患者实施“量体裁衣”的个体化治疗,以最小的经济花费获得最佳的治疗效果。
分子靶向治疗的时代才刚刚开始,在这一类药物的最佳使用方法、时机、毒性反应和恰当的评价体系等方面,都还有许多空白等待填补。, http://www.100md.com