胰岛素抵抗的遗传标记
 |
 |
 |
第43届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上内容最多、最丰富的课题当属糖尿病全基因组扫描,会议还设置了胰岛素抵抗与相关基因研究的专场报告,本文撷英报道。
胰岛素抵抗的不良效应
胰岛素抵抗使骨骼肌葡萄糖摄取率降低,肝糖输出增加,并削弱胰岛素对脂肪分解的抑制作用,使脂肪组织释放大量游离脂肪酸,为葡萄糖异生和甘油三酯(TG)合成提供原料,后者至少是高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低的部分原因。高浓度游离脂肪酸还会阻断葡萄糖氧化并影响其转运,导致糖代谢受损。不同组织调节胰岛素作用的基因变异(包括多态性及突变)都可能对上述过程产生影响。
基因变异影响胰岛素抵抗
“节俭基因假说”所指的基因包含调节糖脂代谢的相关基因,现代生活摄入能量过多而体力活动很少,刺激节俭基因表达,有利于能量储备。如果这些基因只在骨骼肌或内皮细胞表达或发挥作用,可能不引起血脂代谢异常。但如果基因对肝脏和脂肪生理功能有重要调节作用,其变异很可能影响糖脂代谢。另外,如果这些基因调节脂肪和脂蛋白代谢,其突变则可能导致血脂异常。许多种群研究表明,高TG水平、低HDL-C水平和小而密的低密度脂蛋白(LDL)预测糖尿病的发生。
, 百拇医药
最近对胰岛素抵抗和糖尿病人群的研究证实,基因多态性影响胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生,涉及编码过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ(参与胰岛素作用的核受体)、Kir6.2(调节胰岛素分泌的内部钾通道整流器)、钙蛋白酶10(广泛表达的半胱氨酸蛋白酶)、肝细胞核因子(HNF-4α)等蛋白的基因。上述任何基因变异都可能使糖尿病发病率升高或降低15%~20%,TCF7L2 基因的影响更大。此外,HNF-4α、GCK、HNF-1α、IPF-1、HNF-1Β和NEUROD1 6个基因对34种单基因型糖尿病的发病起决定作用,这些基因之间及基因与环境之间如何相互作用导致糖尿病的发生目前尚不明确。
另外,胰岛素抵抗和2型糖尿病候选基因联合研究发现许多基因同时参与胰岛素作用和β细胞功能的调节,包括胰岛素、胰岛素受体、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、多肽1 (P85α)的调节亚单位、葡萄糖转运体2(GLUT-2)、胰岛素降解酶和蛋白(质)酪氨酸磷酸酶1B(PTB1B)的基因,以及钾通道内部整流器J亚家族11号基因(KCNJ11)。2型糖尿病患者骨骼肌胰岛素通路的许多元件出现异常,也会导致胰岛素抵抗,包括胰岛素受体底物1(IRS-1)酪氨酸磷酸化、PI3K活性改变,AMP激活的蛋白激酶和蛋白激酶B(PKB)。
, 百拇医药
影响胰岛素抵抗的基因举例
以下简介调节胰岛素作用的一些基因,包括调节胰岛素受体功能的浆细胞膜糖蛋白(PC-1)基因、早期胰岛素信号传导的胰岛素受体底物(IRS)基因、核受体的PAPRγ基因及炎症反应的IL-6基因等。
PC-1 第Ⅱ类跨膜糖蛋白PC-1是一个潜在的胰岛素抵抗和2型糖尿病的候选基因。很多研究报告PC-1基因外显子4的K121Q位点多态性与胰岛素抵抗及高血糖有关。一些研究表明其K121Q位点多态性与独立于肥胖以外的胰岛素敏感性有关。
IRS IRS-1基因中Gly972Arg多态性与代谢综合征中常见的血脂异常和胰岛素抵抗有关,但荟萃分析不能明确该多态性与2型糖尿病的关联。IRS-2也是胰岛素通路中关键的调节因子。IRS-2基因敲除鼠表现为胰岛素分泌和糖耐量受损及胰岛素抵抗,与人类2型糖尿病相似。人类该基因的Gly1057Asp多态性已经在很多人群得到广泛研究,但未发现其与胰岛素分泌受损、胰岛素作用缺陷和糖尿病有关。
, 百拇医药
PPARγ PPARγ基因外显子Pro12Ala多态性与体重及体质指数降低、胰岛素敏感性增加、总TG水平降低和HDL-C水平升高有关。许多研究证实,该多态性与胰岛素抵抗和2型糖尿病有关,是最有希望的糖尿病易感基因。
FABP-2 肠2型脂肪酸结合蛋白(FABP-2)仅在小肠吸收柱状上皮表达,把疏水脂肪酸从胞膜运输到胞浆网,为TG合成提供原料。FABP-2基因Ala54Thr多态性与胰岛素抵抗,尤其是食物脂肪吸收增加、循环游离脂肪酸水平升高、血浆TG浓度增加时的胰岛素抵抗有关,还与糖负荷后2小时胰岛素水平相关,但目前尚无证据表明其增加2型糖尿病风险。
IL-6、IL-10、TNF-α 目前多数关于IL-6基因-174位点多态性与胰岛素抵抗的研究认为二者存在相关性。IL-10是与肥胖和2型糖尿病相关的重要抗炎因子,意大利高加索人种大样本研究发现IL-10基因多态性与肥胖和胰岛素抵抗相关。荟萃分析发现,TNF-α基因-308A携带者较对照组发生肥胖的风险高23%,收缩压及血浆胰岛素水平升高,支持TNF-α基因与代谢综合征的病理生理过程有关。, 百拇医药