聆听专家报告 剖析循证证据
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本届EASD年会上,与会者就糖尿病领域的基础和临床前沿进行了深入交流,对各方特别关心的噻唑烷二酮类药物与心血管安全性问题,进行了讨论。
噻唑烷二酮类与心血管安全性:背景及意义
2007年5月,《新英格兰医学杂志》(NEJM)网站率先发布Nissen等关于罗格列酮增加服用者心血管疾病风险的研究报告,噻唑烷二酮类药物的安全性引起了医学界、制药行业、公众、甚至美国FDA的广泛关注和重视。美国Lahey临床医学中心的Richard W Nesto教授就“噻唑烷二酮类药物与心血管安全性”这一主题作了专题报告。
Nesto教授的演讲中主要涉及了以下几个问题:如何综合看待发表于NEJM上Nissen等的研究?罗格列酮是否真的存在增加心血管不良事件的隐患?对一些心血管高危患者,罗格列酮增加心血管不良事件的可能机制是什么?
显然,Nissen等的研究存在着一定的局限性。首先,它剔除了6项使用罗格列酮后未发生心肌梗死或心血管事件的研究;其次,仅用“患者人数”,而非“患者-年”来校正样本量大小;第三,在荟萃分析中评价固定效应时使用了不同的对照组,入选标准和随访时间也并不很合适;第四,因无原始资料,未能对服药时间和事件发生的因果相关性进行分析;最后,“罗格列酮增加患者因心血管事件而死亡的风险”的结论主要来自于以胰岛素为对照的小样本研究。正是这些局限性直接影响了结果分析时的客观性。Nesto特别指出:在评价一个药物对临床结局的影响时,最终的结论应来自多中心、随机、对照、前瞻性、以临床结局为终点的临床试验或对多个以相同临床结局为终点的随机、对照、前瞻性临床试验结果的荟萃分析。而对小样本、研究目的各异的研究结果的荟萃分析,只能提示应对相关问题进行更深入分析和研究。
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3项大型临床研究结果显示,与其他降糖药物相比,罗格列酮并没有增加患者发生心血管不良事件的风险。DREAM研究中,罗格列酮和安慰剂在校正后心血管事件预后方面的比较结果显示,除罗格列酮会增加患者因充血性心力衰竭而住院的风险外,心肌梗死、脑卒中、心血管事件死亡、新发心绞痛和血管重建的发生风险在两组间无统计学差异。ADOPT研究也显示,与二甲双胍和格列本脲等其他降糖药物相比,罗格列酮并没有增加包括所有心血管事件死亡、心肌梗死、心肌缺血在内的心血管事件发生风险。目前尚在进行的评价罗格列酮对心血管疾病影响的大规模、多中心、随机、前瞻性临床研究——RECORD研究在进行了3.75年后的数据资料显示,罗格列酮组中发生心肌梗死、脑卒中、心血管事件死亡的患者比例与磺脲类/二甲双胍治疗组相比并无统计学差异。
Nesto教授还在演讲中介绍了PROactive研究,这是一项旨在探讨吡格列酮是否具有预防2型糖尿病大血管并发症作用的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的前瞻性研究。该研究显示,与安慰剂相比,吡格列酮不仅能改善具高危大血管并发症的2型糖尿病患者的糖脂代谢及血压等指标,还能减少全因死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中的发生风险。虽然吡格列酮增加患者因充血性心衰而住院的风险,但未增加致死性心衰的发生。这项研究中,肌酐 130 μmol/L、使用利尿剂、LDL-C>4 mmol/L、既往心梗史、糖尿病病史 10年、服用吡格列酮、HbA1c>7.5%、年龄、体质指数依次是患者发生严重充血性心衰的危险因素。研究人员推测,因血管功能的改变、交感神经的兴奋、神经-激素反馈轴的激活、胰岛素抵抗的恶化和体重的增加等因素所致水钠潴留、脂代谢改变以及急性冠脉综合征的诱发,可能是罗格列酮或吡格列酮增加心肌梗死发生的相关机制。
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Nesto教授最后总结,既往无心血管疾病或心衰病史的患者服用噻唑烷二酮类药物后发生充血性心衰的风险实际上非常低,每400~500例治疗者中每年发生心衰的病例数还不到1人。对于那些无心衰既往史,但用药后出现水钠潴留,有心梗既往史及射血分数低于30%~40%的患者,在使用噻唑烷二酮类治疗过程中需严密监测。至于那些已发生心衰或既往有心衰病史的患者,则不建议使用该类药物。
2型糖尿病的当前治疗:权衡安全性和疗效的证据
英国Newcastle大学的Philip Home教授在EASD 2007年会上以“如何权衡2型糖尿病当前治疗的疗效与安全性”为主题,阐述了个人独特的观点。
Home教授首先在引言中提到了一篇于2007年9月发表在Nature上的文章,此文名为《青少年自杀比例随着SSRIs类药物处方量的下降而上升》。作者在文章中写到,随着SSRIs类药物的推广和应用,1990~2003年,青少年人群自杀率下降了28.5%。但自从有研究提出“SSRIs类药物可能会增加青少年自杀风险”的黑色警告后,SSRIs类药物的处方量开始明显下降。据统计,2004年SSRIs的用量下降了约22%,随之带来的却是24岁以下青少年的自杀性行为发生率上升了14%。该例子提示,如何平衡药物安全性和疗效之间的矛盾一直是大型、长期临床研究的难点,而过度强调那些肯定能改善个体健康的药物的安全性反而容易适得其反。人们在决策时还是应以大量数据资料为依据,而不应受媒介宣传压力的左右。
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回顾以循证医学为依据的糖尿病诊治指南,每一步治疗措施的执行都体现了兼顾疗效与安全性的原则。例如,在突出DDP-4抑制剂在降血糖、保护胰岛β细胞功能方面的疗效同时,还需考虑其在血管性水肿、皮损方面的安全性。又如,大麻素受体拮抗剂具有降血糖疗效,但其是否存在增加抑郁症或自杀行为发生风险的隐患也值得关注。
那么,为保证用药安全性就放松强化治疗的理念是否就意味着万无一失呢?Home教授指出,不严格控制血糖的直接后果就是越来越多的糖尿病患者会因血糖恶化、发生并发症而致残。事实上,许多糖尿病药物上市后的研究均显示,降糖药物的严重不良反应的发生率还是非常低的。如Misbin等于1998年公布的有关二甲双胍上市后1年的调研报告显示,在近100万例服用二甲双胍的患者中,确诊乳酸酸中毒者为47例,死亡病例20例,严重不良反应事件的发生率为0.05/1000患者-年。1999年,Misbin等又发表了关于曲格列酮上市后1年的调研报告,结果显示,致死性不良反应共发生17例,发生率为0.017/1000患者-年。此外,来自瑞典药物不良反应咨询委员会的资料也显示,二甲双胍所致乳酸酸中毒发生率约为(0.024~0.18)/1000患者-年,死亡事件发生率约为(0.008~0.9)/1000患者-年。而磺脲类药物引发的严重低血糖不良反应发生率约为(0.019~17.7)/1000患者-年,死亡事件发生率约为(0.014~0.098)/1000患者-年。UKPDS的资料也显示,胰岛素相关性低血糖发生率约为(23~80)/1000患者-年,死亡率约为(0.05~0.5)/1000患者-年。综合上述数据可以看到,二甲双胍、磺脲类、胰岛素、曲格列酮等降血糖治疗所致严重不良反应(即死亡事件)发生率波动在0.1/1000患者-年左右。
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虽然这些降糖药物可以导致严重不良反应,但其控制血糖后所带来的益处也显而易见。UKPDS研究显示,与改变生活方式相比,强化血糖控制可以降低12%的糖尿病相关终点(P=0.029)、16%的心肌梗死(P=0.052)、25%的微血管相关终点(P=0.01)和29%的视网膜病变(P=0.003)发生危险。研究人员认为,强化血糖控制有助于降低心肌梗死发生风险的依据不仅来自于降低血糖可改善高血糖毒性、氧化应激、内皮细胞功能及预防血栓形成等机制,还有大量的研究为血糖控制有助于降低心血管死亡风险的理论提供了证据。此外,对于微血管并发症的预防,患者也可从强化血糖控制中获益。临床上几乎所有治疗2型糖尿病的药物都或多或少存在健康风险,但与其临床益处相比,这一健康风险还是很低的。
我们可以从噻唑烷二酮类药物安全性方面的研究看到,RECORD研究的中期资料显示,罗格列酮组患者在心血管疾病死亡、全因死亡及心血管死亡事件/心肌梗死/脑卒中等终点方面的发生风险与磺脲类/二甲双胍治疗组相比并无显著的统计学差异。就PROactive研究来看,吡格列酮在心血管疾病死亡和全因死亡的终点方面与安慰剂组相比也无显著差异,但会增加心血管死亡事件/心肌梗死/脑卒中的发生风险。值得关注的是,除Takeda等曾提到过吡格列酮会增加远端骨折的风险外,PROactive研究也提示吡格列酮可能会增加膀胱癌的患病风险。
Home教授最后总结,PPARα/γ类药物是否会增加心力衰竭、远端骨折和膀胱癌的发生风险的确是个值得关注的问题,也需要更多、更严谨的临床研究来验证。但就如何权衡这类药物的疗效与其在心血管方面的安全性而言,它们与传统降糖药物还是具有可比性的。糖尿病治疗在这几年里所取得的突出进展和巨大成功是值得肯定的,对药物安全性的关注不应成为糖尿病患者从治疗中获益的障碍。
作者申明:本文为作者对两位讲者内容在理解基础上的翻译,如有遗漏或差错,欢迎读者指正。, http://www.100md.com