乳腺癌内分泌治疗热点问题探讨
编者按 2007年9月13-15日,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主办的第九届全国乳腺癌会议在北京怡生园国际会议中心顺利召开。阿斯利康公司在会议期间举办的“乳腺癌内分泌治疗卫星会”吸引了众多来自全国各地的专家学者参加。会议由复旦大学肿瘤医院沈镇宙教授、中国医学科学院附属肿瘤医院徐兵河教授担任主席,来自英国癌症研究中心、曾发表过多篇关于乳腺癌内分泌治疗“重量级”文章的Jack Cuzick教授介绍了芳香化酶抑制剂(AI)在早期乳腺癌患者中的研究现状,徐兵河教授主要介绍了不同AI之间的差异。现摘取会议的部分内容整理如下,供读者参考。
近年来,AI已经代替他莫昔芬(TAM)成为绝经后激素受体阳性早期乳腺癌的内分泌辅助治疗标准方案,关于AI与TAM在早期乳腺癌中疗效比较的研究主要包括初始辅助治疗、换药试验、延续辅助治疗试验。
AI与TAM疗效比较
2项著名的国际多中心随机对照研究比较了AI与TAM作为乳腺癌初始辅助治疗时患者的复发风险比(HR),结果在激素受体阳性患者中,阿那曲唑(瑞宁得)/TAM的HR为0.74(ATAC),来曲唑/TAM为0.78( BIG 1-98)。ATAC研究还证实,在意向治疗(ITT)人群和激素受体阳性人群中,阿那曲唑在无病生存、至肿瘤复发时间等方面存在明显优势(图1)。
, http://www.100md.com
3项研究比较在绝经后受体阳性早期乳腺癌换药辅助治疗试验中AI与TAM的复发HR,结果阿那曲唑为0.60(ABCSG 8 / ARNO 95)和0.35( ITA),依西美坦为0.75(IES)。3项大型国际研究比较了在延续辅助治疗研究中AI与不治疗的复发HR,结果来曲唑为0.57(MA17),在受体阳性患者中依西美坦为0.44(B-33),阿那曲唑为0.64(ABCSG 6a)。
Cuzick等设计的Surface 模型表明:与起始应用5年TAM相比,起始应用5年AI始终拥有明显的优势;对于受体阳性患者而言,起始应用AI与2年TAM后换用AI相比也具有显著疗效优势;如果患者目前正在使用TAM,换用AI能够显著获益;延续辅助治疗的疗效获益证实了更长时间的治疗能够给患者带来获益。
这些研究结果证实,无论是在初始治疗、换药辅助治疗,还是延续辅助治疗中,AI均存在显著优势。另外,从现有数据来看,起始辅助治疗应该是目前绝经后受体阳性乳腺癌最为合理的应用策略。
, 百拇医药
AI之间的差异
临床上常用的3种AI化学结构、药理学和药代动力学存在明显差异,这些差异有可能对AI的临床应用产生影响,尤其是在长期应用的安全性和耐受性方面。
临床研究未观察到阿那曲唑有雄激素样、雌激素样或孕激素样作用,而临床剂量的依西美坦就观察到雄激素样作用。即使是按照推荐剂量的10倍使用,也没证据提示阿那曲唑对肾上腺皮质类固醇类激素有影响,而按照临床推荐剂量使用,来曲唑有对肾上腺影响的证据。
阿那曲唑、来曲唑、依西美坦与药物的相互作用是不同的。阿那曲唑无临床显著性药物相互作用,而来曲唑主要靠CYP2A6和CYP2C19代谢,CYP2C19 参与多种药物的代谢,包括质子泵抑制剂、抗癫痫药物、某些抗抑郁药物和普萘洛尔。依西美坦经过CYP3A4 代谢,通过CYP3A4 代谢的药物包括抗心律失常药物、钙通道阻滞剂和某些他汀类药物。综上所述,依西美坦和来曲唑均通过特殊酶类代谢,联合用药需谨慎。
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对血脂的影响方面,LEAP试验结果显示,在应用AI 12周后,阿那曲唑对血脂没有显著影响,与阿那曲唑相比,来曲唑显著升高患者的甘油三酯水平,而依西美坦则显著升高了患者的低密度脂蛋白胆固醇水平。
关于AI辅助治疗的心血管不良事件方面,ATAC研究显示,阿那曲唑治疗组缺血性心血管疾病事件(心绞痛、心肌梗死、冠状动脉综合征、心肌缺血性事件)发生率与TAM组相比无明显差异。而IES研究显示,与TAM治疗组比较,依西美坦组有更多的心肌梗死发生例数和更多的因心血管不良事件死亡例数。BIG 1-98 试验显示,来曲唑治疗可能增加心血管事件、心源性死亡和卒中的危险性。
因此,为了降低复发风险,以及减少不良事件发生,目前最好的治疗手段应该应用在治疗最早的阶段,阿那曲唑是合理的选择。, 百拇医药
近年来,AI已经代替他莫昔芬(TAM)成为绝经后激素受体阳性早期乳腺癌的内分泌辅助治疗标准方案,关于AI与TAM在早期乳腺癌中疗效比较的研究主要包括初始辅助治疗、换药试验、延续辅助治疗试验。
AI与TAM疗效比较
2项著名的国际多中心随机对照研究比较了AI与TAM作为乳腺癌初始辅助治疗时患者的复发风险比(HR),结果在激素受体阳性患者中,阿那曲唑(瑞宁得)/TAM的HR为0.74(ATAC),来曲唑/TAM为0.78( BIG 1-98)。ATAC研究还证实,在意向治疗(ITT)人群和激素受体阳性人群中,阿那曲唑在无病生存、至肿瘤复发时间等方面存在明显优势(图1)。
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3项研究比较在绝经后受体阳性早期乳腺癌换药辅助治疗试验中AI与TAM的复发HR,结果阿那曲唑为0.60(ABCSG 8 / ARNO 95)和0.35( ITA),依西美坦为0.75(IES)。3项大型国际研究比较了在延续辅助治疗研究中AI与不治疗的复发HR,结果来曲唑为0.57(MA17),在受体阳性患者中依西美坦为0.44(B-33),阿那曲唑为0.64(ABCSG 6a)。
Cuzick等设计的Surface 模型表明:与起始应用5年TAM相比,起始应用5年AI始终拥有明显的优势;对于受体阳性患者而言,起始应用AI与2年TAM后换用AI相比也具有显著疗效优势;如果患者目前正在使用TAM,换用AI能够显著获益;延续辅助治疗的疗效获益证实了更长时间的治疗能够给患者带来获益。
这些研究结果证实,无论是在初始治疗、换药辅助治疗,还是延续辅助治疗中,AI均存在显著优势。另外,从现有数据来看,起始辅助治疗应该是目前绝经后受体阳性乳腺癌最为合理的应用策略。
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AI之间的差异
临床上常用的3种AI化学结构、药理学和药代动力学存在明显差异,这些差异有可能对AI的临床应用产生影响,尤其是在长期应用的安全性和耐受性方面。
临床研究未观察到阿那曲唑有雄激素样、雌激素样或孕激素样作用,而临床剂量的依西美坦就观察到雄激素样作用。即使是按照推荐剂量的10倍使用,也没证据提示阿那曲唑对肾上腺皮质类固醇类激素有影响,而按照临床推荐剂量使用,来曲唑有对肾上腺影响的证据。
阿那曲唑、来曲唑、依西美坦与药物的相互作用是不同的。阿那曲唑无临床显著性药物相互作用,而来曲唑主要靠CYP2A6和CYP2C19代谢,CYP2C19 参与多种药物的代谢,包括质子泵抑制剂、抗癫痫药物、某些抗抑郁药物和普萘洛尔。依西美坦经过CYP3A4 代谢,通过CYP3A4 代谢的药物包括抗心律失常药物、钙通道阻滞剂和某些他汀类药物。综上所述,依西美坦和来曲唑均通过特殊酶类代谢,联合用药需谨慎。
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对血脂的影响方面,LEAP试验结果显示,在应用AI 12周后,阿那曲唑对血脂没有显著影响,与阿那曲唑相比,来曲唑显著升高患者的甘油三酯水平,而依西美坦则显著升高了患者的低密度脂蛋白胆固醇水平。
关于AI辅助治疗的心血管不良事件方面,ATAC研究显示,阿那曲唑治疗组缺血性心血管疾病事件(心绞痛、心肌梗死、冠状动脉综合征、心肌缺血性事件)发生率与TAM组相比无明显差异。而IES研究显示,与TAM治疗组比较,依西美坦组有更多的心肌梗死发生例数和更多的因心血管不良事件死亡例数。BIG 1-98 试验显示,来曲唑治疗可能增加心血管事件、心源性死亡和卒中的危险性。
因此,为了降低复发风险,以及减少不良事件发生,目前最好的治疗手段应该应用在治疗最早的阶段,阿那曲唑是合理的选择。, 百拇医药