Hp与胃癌专题
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本届论坛于2007年9月21-23日在北京昆仑饭店举行。本报上期刊登了部分专题报告,现于B14~16版继续刊登3个专题内容及讨论纪要。
胃癌及其他胃肠疾病相关Hp菌株基因和比较蛋白质组分析
张建中,中国疾病预防控制中心传染病预防控制所教授
越来越多的证据表明,不同的幽门螺杜菌(Hp)菌株特征与所引起的疾病类型相关。西方学者的研究发现,细胞毒素相关蛋白A(CagA)阳性菌株感染与人类胃癌发生的相关性更高。中国人群流行病学资料表明,虽然中国人群感染菌株绝大多数属于CagA阳性菌株,但胃癌高发区人群与低发区人群感染的Hp菌株之间存在明显差异,如在基因和蛋白质组水平对这种差异加以比较,将有望发现一些与胃癌发病相关的重要的Hp生物标记。
目前采用基因分析方法所进行的研究主要集中在Hp基因组Cag毒力岛(PAI)的分析上。蛋白组学方法因可以同时对上千种蛋白进行平行分析,不必进行建库筛选和克隆表达等工作,效率明显提高,而且由于直接针对差异蛋白进行分析,研究的成功率也得到很大提高。因而蛋白质组学分析正逐渐成为功能基因组学研究的有效工具。双向凝胶电泳(2-DE)和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)分析是当今通用的蛋白组学研究方法。
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鉴于上述情况,我们开展了胃癌相关Hp菌株的基因和比较蛋白质组分析,通过收集我国胃癌高、中、低发区人群Hp菌株、胃癌患者分离菌株、慢性活动性胃炎患者分离菌株及消化性溃疡患者分离菌株,并结合国际标准菌株、全基因测序菌株及致蒙古沙鼠肿瘤株,开展了PAI、CagA基因结构分析及其他可能的相关基因分析。我们同时采用2-DE技术对100余株胃癌相关菌株和非胃癌相关菌株进行差异蛋白分析,并对发现的多种差异蛋白进行MALDI-TOF-MS分析。研究中所用菌株主要来源于我国的福建、浙江、山西、云南、山东、天津、北京、辽宁、河北、河南和甘肃等地。通过对差异蛋白在菌株中分布规律的分析,发现数十种标示基因特性或标示蛋白可能是有引发胃癌Hp菌株特性的生物标记物,包括CagA、尿素酶、热休克蛋白、乌头酸水合酶、硫氧还蛋白还原酶、中性粒细胞激活蛋白(NapA)、琥珀酰辅酶A转移酶亚基、细胞分裂抑制因子(Min D)、2-酮-3-脱氧-6-磷酸葡萄糖醛缩酶(EDA)、二氢吡啶二羧酸N乙酰基转移酶和脂肪酸/磷脂合成蛋白等。
我们认为,不同人群和个体对于幽门螺杆菌的反应是不同的,其结局也不尽相同。应该从机体和细菌相互作的角度全面考虑问题。在胃癌防治中,胃癌相关Hp菌株特性生物标记物不但对我们深入认识Hp的致癌机制具有重要意义,在建立相应的菌株识别方法,并依此进行针对性干预措施方面也有重要的应用前景。
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Hp感染与胃癌:炎症诱导癌症发生的典范
Emad M El-Omar,英国Aberdeen 大学胃肠病学系教授,Gut杂志副主编
流行病学证据显示,细菌、病毒及寄生虫等导致的慢性炎症状态与癌症的发生之间存在明显的相关。
炎症诱发肿瘤
幽门螺杆菌(Hp)与胃癌相关是这一模式的经典范例。Hp通过慢性炎症引起胃黏膜的损伤,并与两种不同的临床结果相关,即消化性溃疡和胃癌。Hp诱导胃炎的分布及严重程度是两种不同临床结果的关键性决定因素。癌症发生的胃部环境是以重度炎症、胃酸过少和萎缩为特征的,所有这些病变都是在癌变发生前数十年就已经出现。
目前认为,Hp感染是病理生理异常情况的起始因子,其终点为癌症的形成。在这个过程中,一些可诱导机体产生基因突变的物质和炎症介质在其中起重要作用。也有很多证据表明,机体产生的一些蛋白,如细胞毒素相关蛋白A直接参与了致癌过程。
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宿主遗传因素的作用
研究显示,致炎细胞因子的基因多态性增加了癌症及癌前病变的风险,这可能是炎症导致胃癌发生过程中最令人瞩目的证据。我们的研究发现,对于高加索人种,IL-1基因簇和肿瘤坏死因子(TNF)-α基因的促炎症反应多态性增加了胃癌及癌前病变的风险,研究目前已经拓展到其他候选基因,如IL-8、IL-10和Toll样受体4(TLR4)等,且在其他人种的人群中也得到了证实。
最近的一些工作显示,IL-1β转基因小鼠模型可复制出重度胃炎、萎缩和胃癌,这一过程是以胃酸过少为特征的,并因猫胃螺杆菌感染而加速,这是IL-1β以及炎症在胃的致癌过程中起重要作用的最终证据。
骨髓源性干细胞(BMDC)的作用
有研究显示,BMDC会通过慢性炎症过程定植到胃黏膜,从而提供了形成胃癌的细胞谱,并产生胃黏膜不典型增生,最终形成胃癌,这一研究结果引起了人们的极大兴趣。
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总之,在感染个体中,具有促炎症反应的宿主基因导致了重度炎症、进行性胃萎缩、胃酸过少以及胃癌形成等一系列风险的增加。这个模式对于研究炎症相关肿瘤的形成是很理想的,它还有望加强我们对许多其他病因未知癌症的理解。
需牢记的信息
● 急性炎症是有益的,慢性炎症是有害的。
● 慢性炎症是病变的根源。
● 为防止肿瘤,必须去除刺激,从而预防慢性炎症的发生。
现场讨论
问:请问干细胞定植于胃部的过程是否可以逆转?
Omar教授:这取决于它处于哪种阶段,在某些阶段,这种过程是可以逆转的,但是到了一定的阶段,就变得不可逆转了。比如到了重度异型增生或者癌的阶段,就不可逆转了。但关键的问题是,我们现在还不能确定,这种定植过程在哪些阶段可以逆转。
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问:张教授,您的研究所鉴定出一些蛋白,可能作为胃癌相关Hp菌株的生物标志物,请问您下一步是否要进行相关的动物体内实验?
张建中教授:我们已经将这些可能生物标志物进行了分类。从机制上讲,这些不同的生物标志物介入的途径也是不一样的,我们正在和生物化学方面的专家合作,进行相关生物结构分析,并利用磁共振成像等技术做一些有关代谢方面的研究,同时将最有可能的某些生物标志物进行基因功能分析以及不同菌株间的扩大比较,并对不同人群的菌株进行进一步的分析。
动物模型也是一个非常好的研究方向,如利用基因敲除等技术构建系列基因改造的Hp菌株(使其携带或失活某些可能的生物标志物关联基因),进行动物胃癌模型研究,我们现在也在做一些相关的工作。
问:不同Hp毒力因素参与胃癌发生,是否对胃癌预后的判断有影响?
张建中教授:不同菌株的差别,可能会导致临床预后不同。我们在采用胃癌患者来源的Hp菌株、胃炎患者来源菌株和国际标准菌株进行我国11个省人群血清抗体分析时,发现了胃癌高发区(浙江岱山、山西壶关和福建长乐等)Hp菌型的聚集关系。对参与胃癌发生的不同Hp毒力因素的确认及其相互作用的研究将是今后工作的一个热点,如获得突破,必将推动胃癌防治工作,同时也会进一步明确这些因素在胃癌预后判断中的价值。
问:是否Hp检测阳性,均应予以根除,还是选择性的根除?
Omar教授:幽门螺杆菌并不完全是有害的,任何事物都具有两面性,Hp也是一样。Hp是一个病原菌,但并不是说根除Hp就会解决所有的问题。在根除Hp之前,首先应该明确在根除Hp之后,是不是会引起其他的疾病。我认为,对于有症状的患者、有家族史的患者以及存在一些相关情况的患者,应当予以根除,但对其他一些情况,我们不能说要全部根除。, 百拇医药