非小细胞肺癌治疗进展
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近年来肺癌的发病率及死亡率显著上升,其中75%为非小细胞肺癌(NSCLC)。多学科治疗及分子靶向药物的应用已成为 NSCLC 研究热点。分子生物学和基因药理学的迅速发展,又为肺癌的个体化治疗提供了可行性。本次大会对NSCLC治疗策略的现状与进展进行了一系列交流总结。
早期非小细胞肺癌
早期NSCLC的治疗模式仍然是手术为主的多学科综合治疗。治疗关健是根治性完整手术切除,术后辅以化疗。近年来的研究确立了辅助化疗在早期NSCLC治疗中的地位。新辅助化疗可早期治疗微转移,使肿瘤降期,把不可手术变为可手术,使患者依从性更好,因此新辅助化疗是有效和可行的,但哪一类人群能从中获益,还需要进一步的研究探索。(具体报道见本报2007年10月11日B7版)
局部晚期非小细胞肺癌
化放疗联合应用(CRT)有益于局部晚期NSCLC生存的观点已被大多数人接受。CRT可为同期或序贯,目前较倾向于同期化放疗。多西他赛巩固化疗一度成为同步化放疗后的标准治疗。但今年的ASCO大会上,Hanna等报道了HUG LUN01-24/USO 02-033的Ⅲ期临床试验结果。在该研究中,203例患者接受每周EP(依托泊苷+顺铂)方案同期放疗,其中147例患者随机进入多西他赛巩固治疗组(73例)或观察组(74例) ,两组的中位无进展生存期分别为12.3个月和12.9个月,中位生存期分别为21.6个月和24.2个月,3年总生存率分别为27.2%和7.6%。巩固化疗组Ⅲ/Ⅳ度毒性反应如粒细胞减少性发热,发生率分别为10.9%和8.2%。这表明多西他赛巩固化疗并不能延长患者的生存期,相反,化疗引起的毒性反应反而增加了治疗相关死亡率。故目前不主张将多西他赛作为同期化放疗之后的巩固治疗方案。
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预测化疗敏感性的生物学标志物
一些生物学标志物能帮助我们明确哪些患者能从化疗中获益,从而提高化疗的反应率,同时使另一部分获益不高的患者避免化疗带来的不良反应。
ERCC1 多项研究已证实,错配切除修复蛋白(ERCC1)mRNA表达水平低的患者中位生存期长于表达水平高的患者,而且其表达水平与顺铂的耐药有关。2006年Ken等对入组IALT研究的761例NSCLC患者的ERCC1表达进行了研究,证明术后含铂化疗能延长ERCC1阴性者的生存期,但对于ERCC1阳性者无明显益处, 且ERCC1表达与铂类药物的耐药呈正相关,ERCC1阳性者并未从含铂方案化疗中获益。
β微管蛋白 研究表明,患者β微管蛋白基因突变、Ⅲ型β微管蛋白同型的表达水平可能与其对长春瑞滨耐药有关。Reiman等对JBR 10资料中的265例患者的β微管蛋白Ⅲ表达进行了检测。结果显示,长春瑞滨联合顺铂可显著改善β微管蛋白Ⅲ高表达组患者的无复发生存期,而在低表达的人群中无明显改善。这提示长春瑞滨联合顺铂的辅助化疗方案在治疗β微管蛋白Ⅲ高表达的患者中有更大的价值。
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荟萃基因模型 Anil Potti等创建了荟萃基因模型(Meta gene Model),收集了不同基因表达形态并将其组合为一个整体,命名为“荟萃基因”,运用分类与回归树分析取样这些基因形态,建立预测预后模型。Duke研究和Kaplan-Memier 曲线分析均证实该模型预测准确率高,可有效提示复发可能。目前已明确5种可预测无复发及总生存期的基因,即DUSP6、MMD、STAT1、ERBB3和LCK,这5个基因决定的高风险因素和Ⅲ期肿瘤是疾病复发的显著相关因素。
生物学标志基因的研究作为一项临床基础研究,在NSCLC的治疗上有很大潜力,在筛选亚组病人、预测化疗疗效、分析预后、指导用药等方面已受到各方关注。未来肺癌的治疗越来越强调个体化,因人而异、因情况而定的治疗方案将会逐步取代模式化的治疗指导,生物学标志物将扮演重要角色。
晚期非小细胞肺癌
目前第三代含铂方案已成为晚期NSCLC一线治疗的标准方案。但晚期NSCLC化疗的疗效已经到达一个平台期,为进一步提高疗效,分子靶向药物与化疗联合应用成为研究的热点。
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血管生成抑制剂贝伐单抗是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体。2005年ASCO年会上报道的E4599研究显示,贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞性晚期NSCLC与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较,不仅显著改善客观缓解率及无进展生存期,也显著延长患者生存时间。美国FDA已经批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞性NSCLC。
Manegold报道的另一项关于一线化疗联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC的多中心Ⅲ期临床试验(AVAiL),显示联合贝伐单抗能明显延长无进展生存期,治疗的缓解率和缓解持续时间也有所增加。贝伐单抗存在出血毒性作用,在联合贝伐单抗组为7.0%~9.7%,安慰剂组为4.9%,Ⅲ度以上的肺出血贝伐单抗组为1.5%,安慰剂组为0.6%,两组无显著差异。AVAiL试验证明一线化疗联合贝伐单抗治疗可使晚期NSCLC患者获益,延长患者的无进展生存期,贝伐单抗两个不同剂量亚组(15 mg/m2和7.5 mg/m2)均对患者有效,说明贝伐单抗的用药剂量存在调整的可能性。出血并发症目前在贝伐单抗组似乎没有明显升高,毒副作用仍然有待观察
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我国自行研究开发重组人血管内皮抑制素(恩度,YH-16),正在全国范围进行多中心Ⅳ期临床试验,研究计划纳入2400例晚期NSCLC患者。该项Ⅲ期研究最新随访结果显示,恩度与NP方案联合能给患者带来生存益处,ITT分析中患者中位生存期达385天,对照组278天,初步结果喜人,但仍需要进行更多研究来探讨用药顺序、给药方法和联合用药方案等。
循征医学的证据表明,晚期NSCLC二线治疗不仅可以选择多西他赛或培美曲塞单药化疗,还可以口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)吉非替尼或厄洛替尼。无论是采用吉非替尼还是厄洛替尼联合化疗一线治疗晚期NSCLC均无法让患者获益,目前不推荐EGFR抑制剂单独或联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者。但EGFR-TKIs疗效与二线化疗药物比较有无差异是近年来研究的热点。
今年ASCO年会上Niho等报道了一项针对日本籍患者的Ⅲ期随机临床研究(V15-32),比较了吉非替尼和多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌总生存率的差别。这是一项观察总生存率的非劣性设计,虽然结果没有达到统计学要求,但两组之间的总生存时间或无进展生存时间没有统计学差别。需注意的是,吉非替尼组有36%的患者病情进展后接受多西他赛治疗,40%没有接受进一步治疗。而在多西他赛组,接受随后吉非替尼治疗的高达53%,没有治疗的仅26%。吉非替尼明显改善了有效率,缩短了治疗失败时间,改善了生活质量。
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INTEREST研究是有史以来第一项EGFR-TKI直接对照标准二线化疗药物多西他赛的国际多中心Ⅲ期临床研究,旨在比较吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂方案化疗的晚期NSCLC患者疗效。该研究总计入组1466例患者,其中亚裔323例,所有患者均接受过至少1次含铂方案化疗,体力状态评分为0~2分。入组后随机分为吉非替尼250 mg/d组和多西他赛75 mg/m2,每3周方案组。研究主要终点为总生存期,包括了两方面协同分析,即在所有人群中期望吉非替尼的总生存期等于或优于(不劣于)多西他赛,在EGFR基因复制高表达人群中期望吉非替尼的总生存期优于多西他赛。结果显示,吉非替尼的总生存期与多西他赛相似,药物安全性优于多西他赛,生活质量改善显著优于多西他赛。
肺癌疫苗
肺癌疫苗适用于完全切除后的非小细胞肺癌患者。已完成I期、Ⅱ期试验,具有风险低,不良反应小的特点,在动物试验中取得了一定的疗效。目前主要研究的有肽/蛋白疫苗、基因治疗疫苗、树突状细胞型疫苗和核酸疫苗,其中MAGE-A3和MUC1疫苗正在进行多中心研究试验。肺癌疫苗是肺癌治疗的一个新领域,有望为肺癌治疗添加更多治疗手段。, 百拇医药