循证丰富的强效ARB——坎地沙坦(必洛斯)
2007年10月10~13日,第十八届长城国际心脏病学会议在北京国际会议中心隆重召开。天津武田药品公司作为主要参展商之一参加了大会,并承办了13日全天的中欧高血压与血管论坛, 国内外著名专家学者在论坛中就高血压和相关心血管疾病研究进行了充分的学术交流。在当日的武田-必洛斯?誖卫星会上,由诸骏仁教授担任主席,欧洲高血压学会(ESH)前主席Giseppe Mancia教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市高血压研究所的王继光教授分别以“2007ESH指南介绍”和“循证丰富的强效ARB——坎地沙坦西酯片”为题做了精彩演讲。
2007版ESH/ESC指南正式发表
Mancia教授是2007ESH指南的总策划。他指出,新版指南的编写委员会由来自不同地区的国际知名专家组成,不受政府及相关机构干预。指南在编写过程中经过了多次讨论与修改,参考了大量随机研究和其他具有较高学术价值的资料,最终于2007年5月完成。新版指南更加强调对医生的教育,而不是指导医生开处方,并且在表述中力求简单明确,使用图表简单明了地阐述问题。2007版指南共包括11部分,每个部分又分成若干细项进行阐述。在指南中没有对证据和建议进行分级。编委会认为,证据分级应用比较困难,一般只在治疗方面运用,而且证据及建议的级别可以从它们形成的过程和相关研究得知,而不必硬性规定。
, 百拇医药
新版指南要求对高血压患者进行整体风险评估,包括血压情况、危险因素、靶器官损害及合并症情况如糖尿病、代谢综合征等。然后,根据风险分级采取相应治疗措施。新版指南摒弃了传统排序用药规则,5类一线药物要根据患者情况进行选择。在治疗时兼顾血压达标和患者合并症如高脂血症、糖尿病等的治疗。同时,指南阐述了对于房颤、肾脏疾病、代谢综合征等特定情况的治疗建议。
在新版治疗指南中,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物的适应证在糖尿病肾病、蛋白尿、左心室肥厚、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不耐受的基础上又增加了心力衰竭、心肌梗死、房颤和代谢综合征。坎地沙坦西酯作为ARB类药物之一,在欧美地区被广泛使用。大量的临床试验结果被2007版ESH/ESC高血压治疗指南引用,有力地支持了ARB类药物未来应用的方向。
循证丰富的强效ARB——坎地沙坦
1.不同ARB类药物的药理特点和降压效果
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王继光教授表示, ARB类药物的差别来源于药物对AT1受体的选择性、结合力和解离率的不同,并决定了ARB的降压效果以及是否可24小时平稳降压。目前常用的ARB类药物有坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等,其中坎地沙坦在降压疗效与临床证据两方面都有非常明显的优势。
Vauquelin G等人的研究显示,坎地沙坦对AT1受体的抑制作用最强。另外Morsing P等1999年发表的研究表明,坎地沙坦对血管紧张素所引起的血管收缩的抑制作用最强。坎地沙坦与AT1受体的解离半衰期长达(152±58)分钟,远高于氯沙坦[(5.2±1.1)分钟]和氯沙坦活性代谢物EXP3174[(31±6)分钟]。有研究者认为,坎地沙坦良好的受体拮抗作用很可能与其和受体分离缓慢、从组织中清除缓慢以及对受体的变构调节作用有关。
一项包括四种ARB的降压治疗临床试验的荟萃分析结果显示,标准剂量一次服药,氯沙坦、缬沙坦,厄贝沙坦和坎地沙坦的降压作用谷值分别为5.6(3.6~7.5) mmHg、5.8(5.0~6.6) mmHg、6.9(5.9~7.9) mmHg、7.5(6.1~8.9) mmHg,其中坎地沙坦与缬沙坦相比差别显著(P=0.01)。(图1)
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一项通过36小时动态血压监测比较坎地沙坦8 mg和氯沙坦50 mg单药治疗高血压的临床研究显示,坎地沙坦在24小时和36小时的降压效果均显著优于氯沙坦,而且不论在白天及夜间,降压效果同样有优势。(图2)
2.坎地沙坦对高血压合并心力衰竭和肾功能不全的作用研究——CHARM和CASE-J
CHARM研究的意义在于,尽管ACEI可在一定程度上减少心衰患者的并发症和死亡率,但与相同年龄的健康人群相比,心衰患者依然面临着心血管死亡和心衰住院增多的风险,而且ACEI类药物的咳嗽等不良反应较常见,甚至比较严重而导致患者不能耐受。而坎地沙坦等ARB药物可有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,不良反应发生率低,可作为不能耐受ACEI患者的有效替代药物,而且可能带来更多的临床益处。
CHARM研究是一项由多个国家参与的大规模、多中心临床研究,共有26个国家 618个中心的7601例心力衰竭患者参与,共包括三组研究,即替代ACEI组(射血分数40%以下患者由ACEI换用坎地沙坦治疗)、合用ACEI组(射血分数40%以下患者坎地沙坦联合ACEI治疗)和维持组(射血分数40%以上患者由ACEI换用或联合坎地沙坦治疗)。整体研究以总死亡率为一级终点,分组研究以心血管死亡率或因心衰的住院率为一级终点。
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结果显示,替代ACEI组、合用ACEI组、维持组在应用坎地沙坦后,与安慰剂相比,心血管死亡率或因心衰的住院风险分别下降了23%、15%和11%。三组整体评价时,与安慰剂组相比,坎地沙坦可使心衰患者总体死亡风险降低9%(图3),心血管死亡风险降低12%,心衰住院风险降低21%。因此,不论患者射血分数高低和是否合用ACEI药物,坎地沙坦均可给心衰患者带来显著益处。
CASE-J研究是在日本进行的针对高危高血压患者的较大规模的开放性对照研究,比较了坎地沙坦和氨氯地平在降压、肾脏保护等方面的作用,共4728余例患者参加。坎地沙坦起始剂量4 mg,可逐步加量至8 mg和12 mg,氨氯地平起始剂量2.5 mg,可逐步加量至5 mg和10 mg。两组患者在坎地沙坦或氨氯地平基础上均加用了利尿剂和β受体阻滞剂作为二、三线药物。
结果显示,坎地沙坦和氨氯地平的降压效果及对心脑血管事件的作用相似。但坎地沙坦对肾脏的保护作用有优势,尤其对于肾功能较差的患者,如肌酐清除率小于60 ml/min甚至30 ml/min时,坎地沙坦对于肾脏功能的保护作用显著优于氨氯地平(图4)。该研究结果已在2006年国际高血压大会上公布。
王继光教授通过基础与临床研究,对坎地沙坦强效降压、长效降压以及对心衰患者和肾功能不全患者的保护作用进行了明确阐述,使广大与会专家有了更明确的认识。
最后,诸骏仁教授对大会内容进行了精辟的总结。他认为,目前高血压治疗需要整体评估患者的风险, 5大类一线用药各有特点,在选择药物时要因人而异。另外,坎地沙坦等ARB类药物的降压效果以及对于心衰和肾功能不全患者的优势作用已在相关研究中得到证实,这对我们在临床中选择用药具有指导意义。同时,诸教授对武田公司为中外学者提供了这样的交流机会表示感谢,并希望今后再有机会与广大同仁分享经验。, 百拇医药
2007版ESH/ESC指南正式发表
Mancia教授是2007ESH指南的总策划。他指出,新版指南的编写委员会由来自不同地区的国际知名专家组成,不受政府及相关机构干预。指南在编写过程中经过了多次讨论与修改,参考了大量随机研究和其他具有较高学术价值的资料,最终于2007年5月完成。新版指南更加强调对医生的教育,而不是指导医生开处方,并且在表述中力求简单明确,使用图表简单明了地阐述问题。2007版指南共包括11部分,每个部分又分成若干细项进行阐述。在指南中没有对证据和建议进行分级。编委会认为,证据分级应用比较困难,一般只在治疗方面运用,而且证据及建议的级别可以从它们形成的过程和相关研究得知,而不必硬性规定。
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新版指南要求对高血压患者进行整体风险评估,包括血压情况、危险因素、靶器官损害及合并症情况如糖尿病、代谢综合征等。然后,根据风险分级采取相应治疗措施。新版指南摒弃了传统排序用药规则,5类一线药物要根据患者情况进行选择。在治疗时兼顾血压达标和患者合并症如高脂血症、糖尿病等的治疗。同时,指南阐述了对于房颤、肾脏疾病、代谢综合征等特定情况的治疗建议。
在新版治疗指南中,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物的适应证在糖尿病肾病、蛋白尿、左心室肥厚、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不耐受的基础上又增加了心力衰竭、心肌梗死、房颤和代谢综合征。坎地沙坦西酯作为ARB类药物之一,在欧美地区被广泛使用。大量的临床试验结果被2007版ESH/ESC高血压治疗指南引用,有力地支持了ARB类药物未来应用的方向。
循证丰富的强效ARB——坎地沙坦
1.不同ARB类药物的药理特点和降压效果
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王继光教授表示, ARB类药物的差别来源于药物对AT1受体的选择性、结合力和解离率的不同,并决定了ARB的降压效果以及是否可24小时平稳降压。目前常用的ARB类药物有坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等,其中坎地沙坦在降压疗效与临床证据两方面都有非常明显的优势。
Vauquelin G等人的研究显示,坎地沙坦对AT1受体的抑制作用最强。另外Morsing P等1999年发表的研究表明,坎地沙坦对血管紧张素所引起的血管收缩的抑制作用最强。坎地沙坦与AT1受体的解离半衰期长达(152±58)分钟,远高于氯沙坦[(5.2±1.1)分钟]和氯沙坦活性代谢物EXP3174[(31±6)分钟]。有研究者认为,坎地沙坦良好的受体拮抗作用很可能与其和受体分离缓慢、从组织中清除缓慢以及对受体的变构调节作用有关。
一项包括四种ARB的降压治疗临床试验的荟萃分析结果显示,标准剂量一次服药,氯沙坦、缬沙坦,厄贝沙坦和坎地沙坦的降压作用谷值分别为5.6(3.6~7.5) mmHg、5.8(5.0~6.6) mmHg、6.9(5.9~7.9) mmHg、7.5(6.1~8.9) mmHg,其中坎地沙坦与缬沙坦相比差别显著(P=0.01)。(图1)
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一项通过36小时动态血压监测比较坎地沙坦8 mg和氯沙坦50 mg单药治疗高血压的临床研究显示,坎地沙坦在24小时和36小时的降压效果均显著优于氯沙坦,而且不论在白天及夜间,降压效果同样有优势。(图2)
2.坎地沙坦对高血压合并心力衰竭和肾功能不全的作用研究——CHARM和CASE-J
CHARM研究的意义在于,尽管ACEI可在一定程度上减少心衰患者的并发症和死亡率,但与相同年龄的健康人群相比,心衰患者依然面临着心血管死亡和心衰住院增多的风险,而且ACEI类药物的咳嗽等不良反应较常见,甚至比较严重而导致患者不能耐受。而坎地沙坦等ARB药物可有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,不良反应发生率低,可作为不能耐受ACEI患者的有效替代药物,而且可能带来更多的临床益处。
CHARM研究是一项由多个国家参与的大规模、多中心临床研究,共有26个国家 618个中心的7601例心力衰竭患者参与,共包括三组研究,即替代ACEI组(射血分数40%以下患者由ACEI换用坎地沙坦治疗)、合用ACEI组(射血分数40%以下患者坎地沙坦联合ACEI治疗)和维持组(射血分数40%以上患者由ACEI换用或联合坎地沙坦治疗)。整体研究以总死亡率为一级终点,分组研究以心血管死亡率或因心衰的住院率为一级终点。
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结果显示,替代ACEI组、合用ACEI组、维持组在应用坎地沙坦后,与安慰剂相比,心血管死亡率或因心衰的住院风险分别下降了23%、15%和11%。三组整体评价时,与安慰剂组相比,坎地沙坦可使心衰患者总体死亡风险降低9%(图3),心血管死亡风险降低12%,心衰住院风险降低21%。因此,不论患者射血分数高低和是否合用ACEI药物,坎地沙坦均可给心衰患者带来显著益处。
CASE-J研究是在日本进行的针对高危高血压患者的较大规模的开放性对照研究,比较了坎地沙坦和氨氯地平在降压、肾脏保护等方面的作用,共4728余例患者参加。坎地沙坦起始剂量4 mg,可逐步加量至8 mg和12 mg,氨氯地平起始剂量2.5 mg,可逐步加量至5 mg和10 mg。两组患者在坎地沙坦或氨氯地平基础上均加用了利尿剂和β受体阻滞剂作为二、三线药物。
结果显示,坎地沙坦和氨氯地平的降压效果及对心脑血管事件的作用相似。但坎地沙坦对肾脏的保护作用有优势,尤其对于肾功能较差的患者,如肌酐清除率小于60 ml/min甚至30 ml/min时,坎地沙坦对于肾脏功能的保护作用显著优于氨氯地平(图4)。该研究结果已在2006年国际高血压大会上公布。
王继光教授通过基础与临床研究,对坎地沙坦强效降压、长效降压以及对心衰患者和肾功能不全患者的保护作用进行了明确阐述,使广大与会专家有了更明确的认识。
最后,诸骏仁教授对大会内容进行了精辟的总结。他认为,目前高血压治疗需要整体评估患者的风险, 5大类一线用药各有特点,在选择药物时要因人而异。另外,坎地沙坦等ARB类药物的降压效果以及对于心衰和肾功能不全患者的优势作用已在相关研究中得到证实,这对我们在临床中选择用药具有指导意义。同时,诸教授对武田公司为中外学者提供了这样的交流机会表示感谢,并希望今后再有机会与广大同仁分享经验。, 百拇医药