肺癌靶向治疗研究进展
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在本次肺癌大会上,有关肺癌靶向治疗的多项研究成果引人注目。本文就此作一综述。
1 EGFR-TKI疗效获进一步肯定
关于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的报告很多。Douillard等报告了比较吉非替尼与多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床研究结果。吉非替尼组与多西他赛组的客观缓解率(ORR)分别为9.1%和7.6%,无进展生存期(PFS)分别为2.2个月和2.7个月,中位生存期(MST)分别为7.6个月和8.0个月,1年生存率分别为32%和34%。吉非替尼的安全性明显好于多西他赛。
TRUST是一项有关厄洛替尼的全球性试验。Aridizzoni等报告了TRUST研究最新安全性数据:5015例患者中皮疹发生率为70%(其中84%属于轻中度),厄洛替尼相关严重不良事件发生率为5%左右,肺相关严重不良事件发生率<1%。多数患者能很好耐受,只有13%的患者因皮疹和腹泻而需要减量。厄洛替尼为NSCLC患者带来更长的生存期和更好的生活质量,无论是男性还是女性,吸烟还是不吸烟,以及组织学类型如何。
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吸烟患者使用EGFR-TKI疗效差可能与其血清药物浓度较低相关。Woll等观察了吸烟患者厄洛替尼最大耐受剂量(MTD),发现不吸烟患者MTD为150 mg/d,而吸烟患者高达300 mg/d,提示吸烟患者应增加EGFR-TKI的每日用量。
一些研究探讨了EGFR-TKI在特殊人群[如高龄、体能状态(PS)评分差和肺泡细胞癌患者]一线治疗中的应用。Gracia等分析了386例PS评分为2分的患者接受厄洛替尼单药一线治疗的结果,ORR为16.2%,疾病控制率(DCR)为54.7%,中位进展时间为3.33个月。女性和不吸烟患者的ORR分别显著高于男性和吸烟者。若选择EGFR突变患者接受EGFR-TKI一线治疗,疗效更好。例如,EGFR 19外显子缺失者的ORR高达94.7%,PFS达到11.8个月,L858R突变者的ORR为84.2%,PFS为11.5个月,而野生型患者的ORR只有28.1%。
Crinò等比较了吉非替尼与长春瑞滨单药治疗老年晚期NSCLC患者的疗效。吉非替尼组和长春瑞滨组的ORR分别为3.1%和5.1%,DCR分别为43.3%和53.5%,吉非替尼组生活质量改善率显著高于长春瑞滨组(24.3%对10.9%),而3~5度相关不良反应发生率显著低于后者(12.8%对41.7%),长春瑞滨组有3例发生治疗相关性死亡。该研究提示,EGFR-TKI治疗老年NSCLC患者有效,但进一步结果有待Ⅲ期临床试验证实。
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西妥昔单抗(cetuximab)是EGFR人源化的单克隆抗体,对头颈部肿瘤和大肠癌显示出较好疗效。早期Ⅱ期临床试验结果显示,西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC,ORR有所改善。Lynch等比较了西妥昔单抗联合紫杉类/卡铂与紫杉类/卡铂一线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性,发现联合组的ORR显著提高,但PFS与紫杉类/卡铂对照组相比无显著性差异。进一步亚组分析提示,西妥昔单抗联合紫杉类在PS评分好的患者,或者西妥昔单抗联合多西他赛时,PFS显著延长。
2 抗血管生成制剂成为肺癌治疗新希望
ECOG4599试验比较了贝伐单抗(bevacizumab)联合紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂一线治疗晚期无脑转移非鳞癌患者的疗效,患者的总生存期超过1年,联合组的ORR、PFS和MST均显著优于对照组,因而贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂方案已被美国FDA批准用于晚期非鳞癌NSCLC一线治疗。但关于贝伐单抗能否与其他标准一线方案联合治疗脑转移或肺鳞癌患者,低剂量是否有效等问题,还有待解决。
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Reck等报告了贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC、入组近1000例患者的Ⅲ期临床研究结果,联合治疗组的ORR显著提高,PFS延长,出血等不良反应在可接受范围之内,且低剂量贝伐单抗组的疗效与高剂量组相当,提示贝伐单抗可与任何标准一线化疗方案联合应用,低剂量贝伐单抗同样有效。Smit等报告了厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果,ORR为30%,疾病进展时间为5.5个月,3~4度不良反应发生率低,提示两者联合耐受性好,一线治疗有效。
继索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)等抗血管生成小分子抑制剂在晚期NSCLC二线治疗中显示出初步疗效后,更多小分子抑制剂进入了早期临床试验,单药应用时均有一定的ORR(表1)。
Johnson等报告了vandetanib联合紫杉醇/卡铂方案一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期试验结果。联合组与对照组的PFS分别为24周和23周,ORR分别为32%和25%。亚组分析显示,女性和不吸烟者从联合治疗中获得更多生存益处,且PFS延长。
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3 其他靶点抑制剂层出不穷
针对mTOR、胰岛素生长因子受体-1、Bcl-2、蛋白激酶C-β(PKC-β)、clusterin等的抑制剂均已进入肺癌早期临床试验阶段。Krap等报告了抗胰岛素生长因子受体-1单抗(CP-751871)联合一线化疗紫杉醇/卡铂治疗晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期试验结果。联合方案耐受性好,常见3~4度不良反应为高血糖、疲乏、中性粒细胞减少和神经病变。在22例接受单抗联合化疗的患者中,ORR为46%,而单纯化疗组为32%;在27例非腺癌患者中,单抗联合组的ORR为52%。单纯化疗组疾病进展后,4例接受单抗治疗,其中1例获得部分缓解。该研究提示,联合用药安全、有效。
Molina等报告了mTOR抑制剂CCI-779单药治疗晚期NSCLC的结果。在50例可评价疗效的患者中,DCR为38%,15例疾病稳定维持56天,PFS和MST分别为2.3个月和6.6个月,提示CCI-779单药一线治疗晚期NSCLC有效且耐受性好。
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表1 抗血管生成药物二线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果
药物患者数无进展中位客观疾病控制率
(例)生存期(周)生存期(周)缓解率
舒尼替尼6311.3249.5%52%
索拉非尼5211.929059%
凡德他尼8311409.6%45%
(vandetanib)
axitinib3225559.4%/
vatalinib54/393.7%33%
BIBF11205721213.5%59%, 百拇医药