宫颈癌：分子筛查替代巴氏涂片？
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1943年，Papanicolaou和Traut发表了著名的阴道细胞学论文，首次将阴道细胞学检查作为子宫癌的一种筛查方法。从此以后，巴氏涂片(Pap)成为了宫颈肿瘤筛查中最常用的一种方法，而且也是用于癌症筛查的最好的一种方法。
在宫颈癌预防方面所取得的显著进步主要归功于细胞学筛查。随着宫颈细胞学筛查计划的开展，宫颈癌的发病率有了非常显著的降低。但是，要进行高质量的细胞学筛查计划必须要有接受过良好培训的专业人员以及一些专业设备。细胞学筛查宫颈肿瘤也存在局限性，尤其是敏感度不高，只有大约51%，这就需要患者每隔一段时间进行一次检查。与世界上资源匮乏的国家地区相比，宫颈细胞学检查使得许多富裕国家地区的宫颈癌发病率显著降低。而在贫穷国家，患宫颈癌的女性更多，因为在这些地方没有能力进行常规的细胞学筛查。在美国，患宫颈癌的女性中有60%没进行过筛查，或者在确诊之前5年内没进行筛查。
敏感性OR 特异性 孰轻孰重
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由于研究已确定人乳头状瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌的一个潜在致病原因，所以研究者认为可以将HPV检测作为宫颈癌的一项主要的筛查方法。根据一项大型国际性研究的结果，HPV感染在宫颈癌中的总体发生率为99%。大多数HPV感染可以自然痊愈，但如果感染的是致瘤性(高风险)的HPV，而且感染持续存在，就有可能进展成分化程度较高的宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤样变)或者宫颈癌。采用现有的技术，HPV DNA检测具有很高的可复制性，很容易进行监控，而且结果也较客观。HPV DNA在检测高分化的宫颈癌前病变方面的敏感性比细胞学检查明显要高，但是HPV检测的特异性不如细胞学检查，这就意味着没有患病的女性也可能HPV检测为阳性。此外，巴氏涂片的阳性预测值也比HPV检测要好。那么，最关键的问题是我们是否愿意为了敏感性而牺牲特异性。如果仅提高敏感性，就会出现更多的假阳性，而使特异性降低，筛查的费用也会增高(因为阳性者通常建议进行阴道镜检查)。
在10月18日的《新英格兰医学杂志》中，Mayrand及其同事报告了加拿大宫颈癌筛查试验(Canadian Cervical Cancer Screening Trial)第一轮筛查的结果。该研究设计的目的是比较HPV DNA检测与传统的宫颈细胞学检查(巴氏涂片)在筛查宫颈癌及癌前病变方面的有效性，研究对象为加拿大社区中接受常规筛查的30~69岁的妇女。该研究采用FDA批准的HPV DNA检测方法以及传统的宫颈细胞学检查对北美地区宫颈癌风险处于平均水平、医疗条件良好的妇女进行了筛查。研究对象限于30岁以上的妇女，以减低HPV一过性感染的几率。95%以上的研究对象报告说过去曾进行过1次巴氏涂片检查。
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Mayrand及其同事在社区中采集标本，并进行巴氏和HPV DNA检测。巴氏涂片或HPV DNA检测阳性者建议进行阴道镜检查，在检查正常者中随机抽取同样的例数进行阴道镜检查作为对照。巴氏涂片的敏感度为55.4%，显著低于HPV DNA检测(94.6%)。但是HPV DNA的特异性低于传统的宫颈细胞学检查。这一结果与之前抽样检查和随机试验的结果相一致。作者指出，由于HPV DNA检测相对巴氏涂片来说具有更高的敏感性，而且更针对宫颈癌变的“上游”，所以可以延长检查的间隔时间，这样做也是安全的。但是，由于该研究的结果是第一轮筛查的结果，HPV DNA检测阴性者可以在多长的时间内不用再检查，作者还不能提供相关信息。
成本效益&结果可靠 缺一不可
目前的问题是，如果HPV DNA成为宫颈癌的一项标准的、主要的筛查工具，就会有更多的女性需要进行阴道镜检查(敏感度高)，从而也会增加医疗保健的支出费用。加拿大的作者指出，用病毒学检查替代细胞学检查，再加上对患者的教育及免疫接种，将会更有效地控制宫颈癌的发病率。
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同时，Naucler及其同事报告了一项基于人群的、随机对照试验的结果，这一试验比较了传统的细胞学检查加上HPV DNA检测(PCR–酶联免疫)与单纯细胞学检查在筛查宫颈癌方面的有效性，研究对象为瑞典宫颈癌筛查计划中32~38岁的女性。研究者报告，入组时，干预组(HPV DNA检测加细胞学检查)2级或3级宫颈上皮内瘤样变或者宫颈癌的检出率比对照组(传统细胞学检查)高51%。在随后的筛查中发现，干预组与对照组相比，2级或3级宫颈上皮内瘤样变或者宫颈癌的发生率降低了42%。这一结果与其他同类研究的结果一致。
瑞典的研究者采用的是一种非常敏感的HPV DNA检测方法，这种方法还没有广泛普及。作者指出，采用以HPV DNA为基础的宫颈癌筛查方法筛查30多岁的女性，可降低以后筛查时2级或3级宫颈上皮内瘤样变或宫颈癌的发生率。但是，作者承认，由于HPV DNA敏感性的提高，检查时会发现一些能够自然痊愈的病变，甚至会检出既往可能从来不会被发现的一些病变。这项研究的数据表明，2级宫颈上皮内瘤样变可以自然痊愈，但是3级病变可能不会。两种方法联合进行筛查(HPV DNA检测加细胞学检查)会增加筛查的费用，不适用于贫穷国家和地区广泛开展。
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目前，在北美宫颈癌筛查主要是每隔一定的时间进行一次脱落细胞学检查。在美国，大多数巴氏涂片采用的是液基技术，而不是传统的细胞学检查方法。与传统的细胞学方法检查普通女性人群相比，液基技术可以降低假阴性的发生率(但不适用于高风险人群)，而且还能够降低不满意标本的比例。那么，上述两项研究的结果都适用于液基细胞学检查吗？由于液基细胞学检查的敏感性比较高，如果与液基检查相比，那么HPV DNA敏感性高的优势就会有所减弱。随机试验ARTISTIC研究，旨在比较HPV DNA与液基细胞学检查作为主要宫颈癌筛查的作用，其结果有望能回答上述问题。
如果有研究进一步证实HPV DNA检测与细胞学检查相比可以提高敏感性，那么就有必要开发一种快速、简便、精确、费用又合理的HPV DNA检测技术。此外，如果证实这种分子筛查方法的敏感性高于液基细胞学检查，则有必要重新评价选择筛查方法的次序，比如HPV DNA阳性者是重复进行一次检查，还是再进行液基细胞学检查。总之，最终的目的都是通过一种具有成本效益的而且可靠的筛查方法，降低侵袭性宫颈癌的发病率和死亡率。
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(资料来源N Engl J Med，2007，357:1650-1653.)
相关链接1
加拿大
HPV DNA检测与巴氏涂片
在筛查宫颈癌方面比较
背景：为了确定人乳头状瘤病毒(HPV)DNA检测在宫颈癌的筛查方面是否优于巴氏涂片(Pap)，研究者进行了一项随机试验。
方法：研究者比较了HPV检测(FDA批准的一种检测方法)与传统的巴氏涂片在筛查加拿大Montreal和St. John's地区30~69岁妇女高度分化的宫颈上皮内瘤样变方面的作用。如果巴氏涂片结果有异常或者HPV检测为阳性，则进行阴道镜和活组织检查，检查结果为阴性的妇女中也抽查进行阴道镜检查。
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结果：共有10，154例女性随机接受检查。HPV检测对宫颈上皮内瘤样变2级或3级的敏感度为94.6%(95%CI为84.2~100)，而巴氏涂片为55.4%(95%CI为33.6~77.2，P=0.01)。HPV检测与巴氏涂片的特异性分别为94.1% (95%CI为 93.4~94.8)和96.8% (95%CI为 96.3~97.3; P<0.001)。结果不受检查顺序的影响。两种检查方法一起用时敏感度为100%，特异性为92.5%。两种方法联合进行筛查时，建议进行阴道镜检查者比单独用一种筛查方法时少，但是敏感性不够。没有发现不良反应。
结论：与巴氏涂片相比，HPV检测在筛查宫颈上皮内瘤样变方面敏感性更高。
(资料来源N Engl J Med，2007，357: 1579-1588.)
相关链接2
瑞典
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HPV检测与巴氏涂片
筛查宫颈癌研究报告
背景：HPV检测筛查宫颈癌可提高在检测2级或3级宫颈上皮内瘤样变方面的敏感性，但是敏感性的提高是否意味着会导致过度诊断，是否可降低将来高分化宫颈上皮内瘤样变或宫颈癌的发生率，则还不清楚。
方法：在瑞典一项基于人群的宫颈癌筛查中，共有12，527例年龄在32~38岁的女性按1：1的比例随机分配接受HPV检查加巴氏涂片(干预组)或单独巴氏涂片检查(对照组)。HPV检查阳性、巴氏涂片正常者，至少1年以后再进行第二次HPV检查；检查发现持续感染高风险HPV者，再进行阴道镜及活组织检查。对照组也随机选择同样例数的女性进行巴氏涂片和阴道镜及活组织检查(双盲)。平均随访4.1年。计算入组时以及后来筛查时发现的2级或3级宫颈上皮内瘤样变的比例。
结果：入组时，干预组发现2级或3级宫颈上皮内瘤样变或宫颈癌的比例比对照组高51%((95%CI为13~102)。后来进行筛查时，干预组发现的2级或3级宫颈上皮内瘤样变或宫颈癌较对照组少42%(95%CI为4~64)，3级宫颈上皮内瘤样变或宫颈癌少47%(95%CI为2~71)。持续感染HPV的女性在进行阴道镜后仍然具有2级或3级病变或宫颈癌的高风险。
结论：在30多岁的女性中筛查宫颈癌时，在巴氏涂片的基础上加上HPV检测可降低后来筛查时2级或3级病变或宫颈癌的发生率。
(资料来源N Engl J Med，2007，357: 1589-1597.), 百拇医药(海上飞鱼 编译)