稳定性冠心病的调脂治疗策略
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编者按 针对稳定性冠心病(CHD)患者的调脂治疗策略是近年来血脂研究的热点,也是心血管临床医师关注的问题之一。在2007年10月召开的第十八届长城国际心脏病学会议(GW-ICC)中,高润霖院士做了精彩的大会报告,对此问题进行详细阐述。现将其演讲内容整理于下,希望读者能从中获益。
药物治疗是稳定性CHD治疗基础
COURAGE研究显示,对于稳定性CHD患者,在药物治疗基础上加用经皮冠脉介入(PCI),患者死亡和非致死性心梗发生率并无显著降低。这说明,药物治疗是稳定性CHD的治疗基础。具体而言,对于稳定性CHD,标准药物治疗包括使用阿司匹林、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂。
他汀类药物在稳定性CHD标准药物治疗中占重要地位
4S研究揭开了他汀类药物治疗CHD的序幕。该研究结果显示,辛伐他汀可显著降低CHD患者的全因死亡率(30%),显著降低冠脉死亡危险(42%),并显著降低主要冠脉事件发生危险(34%),显著降低血管重建危险(37%)。随后,纳入CHD或CHD高危患者的心脏保护研究(HPS)结果显示,无论患者有无CHD病史,是否患脑血管疾病、外周血管病或糖尿病,无论是否吸烟,高血压是否得到治疗,无论LDL-C基线水平高低,无论年龄性别,辛伐他汀均可使主要血管事件降低24%。他汀类药物在稳定性CHD治疗中的地位被确立。
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此后,血脂研究主要在以下四个方向开展:针对特殊人群(如急性冠脉综合征、脑血管病、糖尿病患者)的降脂治疗价值,稳定性CHD他汀治疗策略,他汀治疗能否使粥样斑块稳定或消退以及干预血脂治疗的新靶位(如升高HDL-C)。
稳定性CHD调脂治疗:LDL-C低限
HPS研究结果提示,对于CHD或CHD高危患者,把LDL-C降到100 mg/dl可使CHD风险明显降低26%,同时,把LDL-C从100 mg/dl降到70 mg/dl左右,CHD风险可明显降低22%。那么,稳定性CHD患者LDL-C治疗低限值是多少呢?
要回答这个问题,需从他汀治疗稳定性CHD的两个阶段来看。第一阶段是常规剂量他汀与安慰剂进行比较,治疗后LDL-C降至100 mg/dl(降幅为30%~40%)。第二阶段是大剂量他汀与常规剂量他汀进行比较,治疗后LDL-C降至70 mg/dl(降幅>50%)。
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第一阶段关于LDL-C降至100 mg/dl的目标设定证据非常充分。多项流行病学研究(包括来自中国人自己的数据——中美心血管队列研究)结果显示,LDL-C<100 mg/dl的患者的CHD发生风险明显低于LDL-C>100 mg/dl者。循证医学方面也有较多研究证据。目前可以提供的证据有:4S、HPS(辛伐他汀),LIPID、CARE(普伐他汀)和LPIS(氟伐他汀)。这些研究均以安慰剂为对照,结果显示,将LDL-C降低30%~40%,患者总死亡率和CHD死亡风险均明显降低(表1)。此外,关于第一阶段他汀研究的荟萃分析——CTT结果显示:与安慰剂相比,使用常规剂量他汀将LDL-C降至100 mg/dl(降幅约30%),LDL-C每降低1 mmol/L,主要冠脉事件风险降低23%,主要血管事件风险降低21%,并可显著降低CHD死亡、主要血管事件死亡和总死亡风险,而不会增加非血管死亡和癌症发生率。
第二阶段研究是在常规剂量他汀治疗CHD或CHD高危人群有益的基础上,进一步探索强化他汀治疗的价值。涉及稳定性CHD治疗的研究主要是TNT和IDEAL。TNT研究结果显示,与阿托伐他汀10 mg/d相比,使用阿托伐他汀80 mg/d可使主要终点(CHD死亡、非致死性心梗、心肺复苏、致死性或非致死性卒中)相对风险降低22%(P<0.001)。IDEAL研究则比较了阿托伐他汀80 mg和辛伐他汀20 mg的疗效,显示二者的主要终点(冠脉死亡、非致死性心梗和心肺复苏)相对风险并无显著差异(P=0.07)。随后,于2006年发表的一项纳入A to Z、PROVE-IT、TNT和IDEAL研究的荟萃分析显示,与常规剂量他汀相比,大剂量他汀使冠脉死亡加心肌梗死的比值比减少16%(有显著差异),使冠脉死亡加上任何一个心血管事件的比值比减少16%(有显著差异),但未降低总死亡率和非心血管死亡风险(P=0.054)。这告诉我们,对于稳定性CHD的调脂治疗, 常规剂量他汀, 如辛伐他汀20~40 mg的综合治疗价值依然是无法逾越的。
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美国ATPⅢ修订版关于稳定性CHD的建议指出,对高危(CHD或其等危症)患者,推荐的LDL-C治疗目标是100 mg/dl,也可选70 mg/dl。我国的血脂指南关于稳定性CHD的治疗建议中,也推荐将高危患者的LDL-C降至100 mg/dl以下,同时降至80 mg/dl也合理,对于极高危患者,建议降至80 mg/dl以下。中美指南有所不同,这就需要探讨稳定性CHD调脂治疗LDL-C<70 mg/dl的可行性。迄今已发表的研究中,只有A to Z和PROVE-IT研究将LDL-C降至70 mg/dl以下,其余均未降至此标准。同时,考虑到药物经济学因素,我国指南提出了80 mg/dl以下的指标。
总之,稳定性CHD患者的调脂治疗策略是达标治疗:稳定性CHD患者LDL-C<100 mg/dl,极高危患者LDL-C <80 mg/dl。
稳定性CHD调脂治疗:常规剂量他汀性价比较好
对于稳定性CHD的强化降脂治疗,并非指一定使用大剂量他汀,而是指目标强化——降脂达标。
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2007年发表的一项强化降脂研究荟萃分析显示,与常规剂量他汀相比,大剂量他汀可以降低急性冠脉综合征患者的总死亡率,但并不能降低稳定性CHD患者的总死亡率。HPS研究费用效益分析证明,常规剂量他汀治疗对心血管疾病或糖尿病人群有较好的性价比。今年发表于《循环》杂志的分析支持大剂量他汀在急性冠脉综合征人群中有较好的性价比,但对于稳定性CHD患者,缺乏明显证据。另外,与常规剂量相比,大剂量他汀引起的肝功能异常发生率较高。
因此,对于稳定性CHD患者,建议使用常规剂量他汀来进行达标治疗,如辛伐他汀20~40 mg,阿托伐他汀10~20 mg。
稳定性CHD调脂治疗:关注HDL-C等其他因素
多项强化降脂研究中,尽管LDL-C已被降至60 mg/dl左右,但依然有>60%的患者经历了与不接受降脂治疗时相同的血管事件。所以,未来降脂治疗不是去寻找更强的他汀和更大的剂量,而是他汀与其他药物的联合治疗,我们需要关注HDL-C、甘油三酯、脂质颗粒大小以及斑块不稳定的其他机制。
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HDL-C对斑块的主要作用表现在对胆固醇的逆向转运,可抑制粥样硬化斑块进展。IDEAL研究中(图1),使用阿托伐他汀80 mg将LDL-C降至80 mg/dl,与使用辛伐他汀20 mg将LDL-C降至104 mg/dl相比,主要冠脉事件的发生并没有统计学差异。究其原因之一,可能就在于辛伐他汀与阿托伐他汀相比,可显著升高HDL-C。在2006年《循环》杂志发表的“A Tale of Two Trials”(2个研究同一个故事)通过对A to Z和PROVE-IT研究比较分析得出,两组患者LDL-C差异明显但获益类似(P=0.40),可能也是由于辛伐他汀比阿托伐他汀能更有效提高HDL-C。
此外,HATS和FATS研究提示,在使用辛伐他汀降低LDL-C基础上加用烟酸升高HDL-C,可进一步降低心血管事件风险,优于单用他汀。目前,HPS2-THRIVE研究正在进行。该研究中入选了和HPS相同的CHD和CHD高危人群,患者在使用辛伐他汀或联用依折麦布的基础上, 被随机分入安慰剂组或烟酸治疗组。研究者将随访观察在充分降低LDL-C的基础上, HDL-C水平升高和心血管事件发生情况。预期结果为HDL-C升高20%,心血管事件进一步减少20%。其结果一旦公布,将为CHD或CHD高危患者中升高HDL-C的价值提供很好的证据。
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表1 稳定性CHD他汀研究第一阶段终点证据(活性药物对安慰剂)
他汀研究样本大小(例)主要终点相对风险下降P值
4S4444总死亡率-30%0.0003
辛伐他汀(CHD患者和高血脂)(辛伐他汀20~40 mg对安慰剂)
(舒降之)HPS20536总死亡率-13%0.0003
(CHD/其他动脉病/糖尿病)(辛伐他汀40 mg对安慰剂)主要血管事件-24%0.0001
LIPID9014CHD死亡-24%<0.001
(CHD和中高血脂)(普伐他汀40 mg对安慰剂)
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普伐他汀CARE4159致死性冠脉事件或-24%0.003
(CHD和中等血脂)(普伐他汀40 mg对安慰剂)非致死性心梗
氟伐他汀LIPS1677心源性死亡、非致死-22%0.01
(CHD患者,首次PCI处理)(氟伐他汀80 mg对安慰剂)性心梗、血运重建
Lancet 1994, 344:1383-89; Lancet 2002, 360: 7-22; N Engl J Med 1998, 339: 1349-57; N Engl J Med 1996, 335:1001-9; JAMA 2002, 287: 3215-3222, 百拇医药