降低2型糖尿病和中间高血糖患者的心血管风险
编者按 2007年10月12~14日,中华医学会内分泌学分会组织的2007内分泌代谢性疾病系列研讨会在武汉举行。此次会议中,美国国立卫生研究院名誉教授,皇家内科医师学会会员Peter H Bennett教授受邀就糖尿病与心血管风险问题进行了专题演讲。现将其报告内容摘录于下,供读者参考。
2型糖尿病患者发生心血管疾病(CVD)的风险较高,而CVD又是导致2型糖尿病患者出现并发症和死亡的主要原因之一。那么,如何降低2型糖尿病和中间高血糖患者的CVD发生风险呢?已知,增加这类患者CVD风险的危险因素包括:糖尿病病程延长、衰老、CVD家族史、高血压、血脂紊乱、高血糖及代谢综合征等。其中后4项作为可变因素,成为了人们寻找降低CVD风险途径的研究热点,现分述如下。
抗高血压治疗与CVD风险
UKPDS研究中的血压控制研究纳入1148例2型糖尿病患者,调查积极控制血压能否降低患者病残率和病死率。患者被随机分配接受强化降压(目标为BP<150/85 mmHg)和次强化降压(目标为BP<180/105 mmHg)治疗,所用降压药为β受体阻滞剂(阿替洛尔)或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI,卡托普利)。结果显示,强化降压与次强化降压相比,患者糖尿病相关死亡风险显著降低32%,卒中风险显著降低44%,心衰风险显著降低56%,心肌梗死发生风险降低21%,但无显著性(P=0.13)。
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LIFE研究的糖尿病亚组纳入1195例患者,探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB,氯沙坦)的疗效。结果显示,同样将患者血压降至约145/80 mmHg,与阿替洛尔相比,使用氯沙坦可使主要复合终点(心血管原因死亡、卒中和心梗)发生风险显著降低24.5%,死亡风险显著降低39%。
由此可见,通过任何方式降低2型糖尿病患者的血压,都可减少大血管并发症的发生,降低心血管原因死亡率和总死亡率。一些药物(ACEI和ARB)还可提供选择性优势。
抗血脂紊乱治疗与CVD风险
HPS研究纳入冠心病死亡危险增高人群,分析他汀类药物的疗效,其中有5963例糖尿病患者。结果显示,对于糖尿病患者,与安慰剂相比,辛伐他汀(40 mg/d)治疗使冠脉事件显著降低27%,卒中风险显著降低24%,血运重建风险显著降低17%,主要血管事件风险显著降低22%。
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CARDS研究纳入2838例胆固醇水平并不高的2型糖尿病患者,评估他汀类药物作为CVD一级预防的疗效和安全性。结果显示,与安慰剂相比,阿托伐他汀(10 mg/d)治疗使患者主要CVD事件发生风险显著降低37%,卒中风险显著降低48%,全因死亡风险临界降低(降低27%,P=0.059),且以上结果不受患者基线血脂水平、性别或年龄影响。
由此可见, 对于2型糖尿病患者,无论既往是否存在大血管病变,降脂治疗均可减少心血管原因病残率和病死率,且无论其血脂水平如何,危险降低程度均相似。
抗高血糖治疗与CVD风险
磺脲类、二甲双胍和胰岛素
UKPDS研究中,研究者观察了强化降糖治疗能否降低2型糖尿病患者并发症发生危险。3867例患者被随机分配,接受常规降糖或强化降糖(使用磺脲类药物或胰岛素)治疗。结果显示,与常规降糖相比,强化降糖使患者微血管疾病发生风险显著降低25%,但无明显证据提示其降低糖尿病相关死亡、卒中和心梗发生风险。另外,对超重患者进行的分析显示:与常规降糖相比,超重患者接受二甲双胍强化降糖治疗后,任何糖尿病相关终点发生风险降低32%,糖尿病相关死亡风险降低42%,全因死亡风险降低36%,心梗风险降低39%,均有统计学显著性。但是,研究提示,二甲双胍对大血管疾病的益处可能由降糖之外的机制介导,而非降糖本身。
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由此可见,尚无证据显示,通过使用磺脲类、胰岛素或二甲双胍进行良好的血糖控制本身可预防大血管疾病(1年预防)。
噻唑烷二酮类药物(TZD)
这类药物用于糖尿病治疗,耐受性比磺脲类和二甲双胍好,可使糖化血红蛋白降低1.5%。此外, TZD还有很多其他功能,包括降低游离脂肪酸和C反应蛋白水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,减少蛋白尿,降压等。但是,对于TZD对CVD风险的影响,现有研究证据有限,主要来自PROactive研究、Nissen等的荟萃分析、葛兰素史克(GSK)公司的荟萃分析、美国FDA的荟萃分析,以及RECORD研究中期分析。
PROactive研究观察了2型糖尿病患者在接受现有治疗基础上,加用吡格列酮与加用安慰剂相比,对大血管转归的影响。3年随访结果显示,两组主要复合终点[任何原因死亡、非致死性心梗(包括无症状心梗)、卒中、急性冠脉综合征、下肢截肢、冠脉血运重建或下肢血运重建]发生风险无差异,但吡格列酮组死亡、非致死性心梗(无症状心梗除外)或卒中发生风险显著降低16%。这是人们首次在前瞻性研究中观察到降糖药物可预防大血管事件的发生。
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流行病学调查资料显示:对于慢性充血性心衰经治出院患者,与未接受TZD或二甲双胍治疗者相比,TZD治疗可降低死亡率(Circulation 2005,11:583);对于心梗经治出院患者,与单用罗格列酮或二甲双胍相比,两药联用降低死亡率的疗效更好(Diabetes Care 2005, 28:1680)。另外,McAfee等对单药或两药治疗的比较提示,接受罗格列酮治疗的患者心血管转归事件发生危险介于磺脲类(发生率较高)和二甲双胍(发生率较低)之间。
但是,Nissen等的荟萃分析显示,使用罗格列酮的患者心梗发生风险显著增加(OR=1.43),心血管死亡风险增高,但无显著性(OR=1.64)。对此,我们需慎重看待,因为该荟萃分析存在一些可能影响结果可信度的问题:无预先确定的假设,未进行系统性文献检索,未通过多种检验方法校正P值,大多数研究的随访时间<1年且未进行校正,未进行时间-事件分析,多数研究为不同类的开放标签研究,多数研究无预先设定的CVD定义或确诊CVD的方法。
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Nissen等的分析结果发表后,RECORD中期分析结果显示:罗格列酮除显著增加充血性心衰风险外,不会增加心血管原因住院或死亡、心血管死亡、任何原因死亡、急性心梗和心梗/卒中/心血管死亡风险(表1)。Lago等的荟萃分析结果也显示:罗格列酮和吡格列酮增加充血性心衰发生风险,但并不增加心血管死亡风险(图1)。
由此可见,TZD是否增加、降低或不影响缺血性CVD或死亡的证据还很不充足。TZD在糖尿病治疗和预防中的最终地位有待确定。我们将期待更多研究证据的出现,如RECORD、ACCORD、VA DT、DREAM等正在进行的观察降糖治疗与CVD风险的临床试验结果。
总之,在2型糖尿病患者中,降压和调脂治疗是预防和治疗大血管病的有效途径,而良好的血糖控制对于降低微血管并发症(视网膜病变和肾病)发生率及其进展有效。2型糖尿病不仅是一种血糖调节异常疾病,也是一种复杂的代谢性疾病,高血糖仅是其中的一项代谢紊乱。虽然糖尿病目前是根据慢性高血糖来确诊的,但2型糖尿病患者发生大血管病的最重要决定因素(或原因)并不直接是高血糖本身。在现有治疗途径中,血糖控制本身预防2型糖尿病大血管并发症的作用极小。对2型糖尿病的合理治疗应包括针对代谢异常的治疗和抗高血压治疗。
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表1 RECORD研究中期分析结果
转归罗格列酮二甲双胍/磺脲类HR(95%CI)P值
N=2220N=2227
心血管原因住院或死亡217(9.8)202(9.1)1.08(0.89~1.31)0.43
心血管原因死亡29(1.3)35(1.6)0.83(0.51~1.36)0.46
任何原因死亡74(3.3)80(3.6)0.93(0.67~1.27)0.63
急性心梗43(1.9)37(1.7)1.16(0.75~1.81)0.50
充血性心衰38(1.7)17(0.76)2.24(1.27~3.97)0.006
心梗/卒中/93(4.2)96(4.3)0.97(0.73~1.29)0.83
心血管原因死亡, 百拇医药
2型糖尿病患者发生心血管疾病(CVD)的风险较高,而CVD又是导致2型糖尿病患者出现并发症和死亡的主要原因之一。那么,如何降低2型糖尿病和中间高血糖患者的CVD发生风险呢?已知,增加这类患者CVD风险的危险因素包括:糖尿病病程延长、衰老、CVD家族史、高血压、血脂紊乱、高血糖及代谢综合征等。其中后4项作为可变因素,成为了人们寻找降低CVD风险途径的研究热点,现分述如下。
抗高血压治疗与CVD风险
UKPDS研究中的血压控制研究纳入1148例2型糖尿病患者,调查积极控制血压能否降低患者病残率和病死率。患者被随机分配接受强化降压(目标为BP<150/85 mmHg)和次强化降压(目标为BP<180/105 mmHg)治疗,所用降压药为β受体阻滞剂(阿替洛尔)或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI,卡托普利)。结果显示,强化降压与次强化降压相比,患者糖尿病相关死亡风险显著降低32%,卒中风险显著降低44%,心衰风险显著降低56%,心肌梗死发生风险降低21%,但无显著性(P=0.13)。
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LIFE研究的糖尿病亚组纳入1195例患者,探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB,氯沙坦)的疗效。结果显示,同样将患者血压降至约145/80 mmHg,与阿替洛尔相比,使用氯沙坦可使主要复合终点(心血管原因死亡、卒中和心梗)发生风险显著降低24.5%,死亡风险显著降低39%。
由此可见,通过任何方式降低2型糖尿病患者的血压,都可减少大血管并发症的发生,降低心血管原因死亡率和总死亡率。一些药物(ACEI和ARB)还可提供选择性优势。
抗血脂紊乱治疗与CVD风险
HPS研究纳入冠心病死亡危险增高人群,分析他汀类药物的疗效,其中有5963例糖尿病患者。结果显示,对于糖尿病患者,与安慰剂相比,辛伐他汀(40 mg/d)治疗使冠脉事件显著降低27%,卒中风险显著降低24%,血运重建风险显著降低17%,主要血管事件风险显著降低22%。
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CARDS研究纳入2838例胆固醇水平并不高的2型糖尿病患者,评估他汀类药物作为CVD一级预防的疗效和安全性。结果显示,与安慰剂相比,阿托伐他汀(10 mg/d)治疗使患者主要CVD事件发生风险显著降低37%,卒中风险显著降低48%,全因死亡风险临界降低(降低27%,P=0.059),且以上结果不受患者基线血脂水平、性别或年龄影响。
由此可见, 对于2型糖尿病患者,无论既往是否存在大血管病变,降脂治疗均可减少心血管原因病残率和病死率,且无论其血脂水平如何,危险降低程度均相似。
抗高血糖治疗与CVD风险
磺脲类、二甲双胍和胰岛素
UKPDS研究中,研究者观察了强化降糖治疗能否降低2型糖尿病患者并发症发生危险。3867例患者被随机分配,接受常规降糖或强化降糖(使用磺脲类药物或胰岛素)治疗。结果显示,与常规降糖相比,强化降糖使患者微血管疾病发生风险显著降低25%,但无明显证据提示其降低糖尿病相关死亡、卒中和心梗发生风险。另外,对超重患者进行的分析显示:与常规降糖相比,超重患者接受二甲双胍强化降糖治疗后,任何糖尿病相关终点发生风险降低32%,糖尿病相关死亡风险降低42%,全因死亡风险降低36%,心梗风险降低39%,均有统计学显著性。但是,研究提示,二甲双胍对大血管疾病的益处可能由降糖之外的机制介导,而非降糖本身。
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由此可见,尚无证据显示,通过使用磺脲类、胰岛素或二甲双胍进行良好的血糖控制本身可预防大血管疾病(1年预防)。
噻唑烷二酮类药物(TZD)
这类药物用于糖尿病治疗,耐受性比磺脲类和二甲双胍好,可使糖化血红蛋白降低1.5%。此外, TZD还有很多其他功能,包括降低游离脂肪酸和C反应蛋白水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,减少蛋白尿,降压等。但是,对于TZD对CVD风险的影响,现有研究证据有限,主要来自PROactive研究、Nissen等的荟萃分析、葛兰素史克(GSK)公司的荟萃分析、美国FDA的荟萃分析,以及RECORD研究中期分析。
PROactive研究观察了2型糖尿病患者在接受现有治疗基础上,加用吡格列酮与加用安慰剂相比,对大血管转归的影响。3年随访结果显示,两组主要复合终点[任何原因死亡、非致死性心梗(包括无症状心梗)、卒中、急性冠脉综合征、下肢截肢、冠脉血运重建或下肢血运重建]发生风险无差异,但吡格列酮组死亡、非致死性心梗(无症状心梗除外)或卒中发生风险显著降低16%。这是人们首次在前瞻性研究中观察到降糖药物可预防大血管事件的发生。
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流行病学调查资料显示:对于慢性充血性心衰经治出院患者,与未接受TZD或二甲双胍治疗者相比,TZD治疗可降低死亡率(Circulation 2005,11:583);对于心梗经治出院患者,与单用罗格列酮或二甲双胍相比,两药联用降低死亡率的疗效更好(Diabetes Care 2005, 28:1680)。另外,McAfee等对单药或两药治疗的比较提示,接受罗格列酮治疗的患者心血管转归事件发生危险介于磺脲类(发生率较高)和二甲双胍(发生率较低)之间。
但是,Nissen等的荟萃分析显示,使用罗格列酮的患者心梗发生风险显著增加(OR=1.43),心血管死亡风险增高,但无显著性(OR=1.64)。对此,我们需慎重看待,因为该荟萃分析存在一些可能影响结果可信度的问题:无预先确定的假设,未进行系统性文献检索,未通过多种检验方法校正P值,大多数研究的随访时间<1年且未进行校正,未进行时间-事件分析,多数研究为不同类的开放标签研究,多数研究无预先设定的CVD定义或确诊CVD的方法。
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Nissen等的分析结果发表后,RECORD中期分析结果显示:罗格列酮除显著增加充血性心衰风险外,不会增加心血管原因住院或死亡、心血管死亡、任何原因死亡、急性心梗和心梗/卒中/心血管死亡风险(表1)。Lago等的荟萃分析结果也显示:罗格列酮和吡格列酮增加充血性心衰发生风险,但并不增加心血管死亡风险(图1)。
由此可见,TZD是否增加、降低或不影响缺血性CVD或死亡的证据还很不充足。TZD在糖尿病治疗和预防中的最终地位有待确定。我们将期待更多研究证据的出现,如RECORD、ACCORD、VA DT、DREAM等正在进行的观察降糖治疗与CVD风险的临床试验结果。
总之,在2型糖尿病患者中,降压和调脂治疗是预防和治疗大血管病的有效途径,而良好的血糖控制对于降低微血管并发症(视网膜病变和肾病)发生率及其进展有效。2型糖尿病不仅是一种血糖调节异常疾病,也是一种复杂的代谢性疾病,高血糖仅是其中的一项代谢紊乱。虽然糖尿病目前是根据慢性高血糖来确诊的,但2型糖尿病患者发生大血管病的最重要决定因素(或原因)并不直接是高血糖本身。在现有治疗途径中,血糖控制本身预防2型糖尿病大血管并发症的作用极小。对2型糖尿病的合理治疗应包括针对代谢异常的治疗和抗高血压治疗。
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表1 RECORD研究中期分析结果
转归罗格列酮二甲双胍/磺脲类HR(95%CI)P值
N=2220N=2227
心血管原因住院或死亡217(9.8)202(9.1)1.08(0.89~1.31)0.43
心血管原因死亡29(1.3)35(1.6)0.83(0.51~1.36)0.46
任何原因死亡74(3.3)80(3.6)0.93(0.67~1.27)0.63
急性心梗43(1.9)37(1.7)1.16(0.75~1.81)0.50
充血性心衰38(1.7)17(0.76)2.24(1.27~3.97)0.006
心梗/卒中/93(4.2)96(4.3)0.97(0.73~1.29)0.83
心血管原因死亡, 百拇医药